專利名稱：一種含有替莫唑胺的乳劑及其制備工藝和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種含有替莫唑胺的乳劑及其制備工藝和用途。本發(fā)明涉及一種以替莫唑胺為活性成分的乳劑及其制備工藝、用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腦瘤占所有惡性疾病的近2%，Stupp 等，Clin. OnC. ,20(5) 1375-1382 (2002)。在美國(guó)每年有至少17. 000例被診斷出患有腦瘤，而近13000例隨后死亡。治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法包括在可行時(shí)，通過手術(shù)切除進(jìn)行的癌細(xì)胞減滅術(shù)，隨后進(jìn)行放射治療(RT)并伴隨或不伴隨輔助的化學(xué)治療。Stupp等，同上。被準(zhǔn)許用于治療腦瘤的一種化學(xué)治療劑是替莫唑胺(Schering Corp.在美國(guó)商品名為Temoadi· 。在歐洲為kmodal)。替莫唑胺的化學(xué)名為3，4_ 二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d]-as-四嗪-8-甲酰胺(參見U. S專利No. 5260291)。替莫唑胺或其代謝產(chǎn)物 MTIC (3-甲基_(三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺的細(xì)胞毒性，被認(rèn)為主要由DNA的烷基化產(chǎn)生。烷基化(甲基化)主要發(fā)生于鳥喋嶺的O6和NM立上。替莫唑胺是新穎的抗癌藥物，在鼠腫瘤研究中具有廣譜的抗癌活性，替莫唑胺已經(jīng)在臨床抗癌活性研究中被證明對(duì)惡性黑色素瘤、覃樣霉菌病及高級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效。另外，替莫唑胺在皮下治療小鼠異種移植的腦瘤，肺腫癌均有效.在體外試驗(yàn)中，替莫唑胺抗腫瘤活性研究證明具有大量的抗腫瘤活性，像腦瘤，卵巢瘤，黑色素瘤，還包括對(duì)常規(guī)藥物(dacarbazinc. carmustine. cisplatin. doxorubicin. 5-tluorouracil. etoposide. andvinblastine)的化療產(chǎn)生耐藥的一些腫瘤。在小鼠中研究替莫唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)表明，替莫唑胺吸收非常快，半衰期是 1. 13h(i.p.)與1. ^h (p. O.)。在替莫唑胺I期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)替莫唑胺吸收迅速，最大血漿濃度是在0.幾，半衰期為1.他。替莫唑胺被證明具有很好的組織分布經(jīng)由腎，肺，肝， 能通過血-腦屏障(Brindley et al,1986 ；Newland etal.，1997)。但替莫唑胺的血藥濃度衰減過快，需要不斷給藥才能保持有效的血藥濃度，這給患者帶來不便或痛苦。本發(fā)明將替莫唑胺制備成乳劑，藥物首先從乳劑油滴中釋放，然后才能吸收入血， 達(dá)到了一定的藥物緩釋效果，從而可以延長(zhǎng)藥物的半衰期，減少藥物的給藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)替莫唑胺水溶性差，但是具有中度脂溶性的特點(diǎn)，將其制備制備成乳劑可以克服其水溶性差的缺點(diǎn)，同時(shí)在乳劑制備工藝中，省去制備初乳的步驟，直接將水相和油相直接均質(zhì)，所得乳劑粒度分布均一，質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明以替莫唑胺為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料經(jīng)過一定制備工藝形成的靜脈滴注用乳劑。本發(fā)明以替莫唑胺為活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本專利所說明的制備工藝開發(fā)成靜脈滴注用乳劑，并提供了其制備工藝和用途。
每毫升乳劑中替莫唑胺含量為Img lOOmg，優(yōu)選為5mg 50mg。其所用輔料包括油相，乳化劑，水相。其含量分別為油相1 35%，乳化劑含量為油相的0.01 200%， 水相40 99%。所述油相包括但不限于大豆油、蓖麻油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、中鏈甘油三酯、醋酸甘油酯，單脂肪酸甘油酯或二脂肪酸甘油酯等藥學(xué)上可接受的油脂，也可以為上述一種或多種酯的混合物。所述乳化劑包括但不限于磷脂(包括蛋黃磷脂和大豆磷脂)及其氫化衍生物、合成和純化的磷脂酰膽堿及其氫化衍生物、非離子表面活性劑(如泊洛沙姆188和407，聚山梨酯80)、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、離子型表面活性劑(如膽酸，脫氧膽酸)及其表面活性劑衍生物及其鹽，也可以為上述表面活性劑的一種或幾種的混合物。處方中還含有少量的助溶劑，抗氧劑，穩(wěn)定劑，PH調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑比如甘油，丙二醇，NaOH。所述乳劑粒徑分布為50 lOOOnm，優(yōu)選為50 500nm，特別優(yōu)選為50 250nm，
粒徑呈單峰分布。其制備工藝為首先將替莫唑胺乳化劑及處方中脂溶性溶解或分散于油相，水溶性成分助溶劑，抗氧劑，穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于水相，將水相和油相依次加入到高壓均質(zhì)機(jī)中，勻化至具有如權(quán)利要求7所述粒徑分布，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至人體可接受pH 范圍，將所得乳劑通過0. 2um微孔濾膜濾過除菌，加入到經(jīng)過熱壓滅菌并沖氮處理的輸液瓶中，加蓋即得。所得乳劑可用于各種惡性腫瘤的治療。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施案例用于解釋本發(fā)明，但并不局限于此。
實(shí)施例權(quán)利要求
1.本發(fā)明為一種以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于，它是以替莫唑胺為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料經(jīng)過一定制備工藝所得到的乳劑。
2.如權(quán)利要求1所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于，每毫升乳劑中替莫唑胺含量為Img lOOmg，優(yōu)選為5mg 50mg。
3.如權(quán)利要求1所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于，其所用輔料包括油相，乳化劑，水相。其含量分別為油相1 35%，乳化劑含量為油相的0. 01 200%，水相40 99%。
4.如權(quán)利要求3所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于其所述油相包括但不限于大豆油、蓖麻油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、中鏈甘油三酯、醋酸甘油酯，單脂肪酸甘油酯或二脂肪酸甘油酯等藥學(xué)上可接受的油脂，也可以為上述一種或多種酯的混合物。
5.如權(quán)利要求3所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于其所述乳化劑包括但不限于磷脂(包括蛋黃磷脂和大豆磷脂)及其氫化衍生物、合成和純化的磷脂酰膽堿及其氫化衍生物、非離子表面活性劑(如泊洛沙姆188和407，聚山梨酯80)、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、離子型表面活性劑(如膽酸， 脫氧膽酸)及其表面活性劑衍生物及其鹽，也可以為上述表面活性劑的一種或幾種的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于，處方中還含有少量的助溶劑，抗氧劑，穩(wěn)定劑，PH調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑比如甘油，丙二醇，NaOH。
7.如權(quán)利要求1所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于，所述乳劑粒徑分布為50 lOOOnm，優(yōu)選為50 500nm，特別優(yōu)選為50 250nm，粒徑呈單峰分布。
8.如權(quán)利要求1所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于其制備工藝為首先將替莫唑胺和乳化劑及處方中脂溶性成分溶解或分散于油相，水溶性成分助溶劑，抗氧劑，穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于水相，將水相和油相依次加入到高壓均質(zhì)機(jī)中，勻化至具有如權(quán)利要求7所述粒徑分布，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至人體可接受pH范圍，將所得乳劑通過0. 2um微孔濾膜濾過除菌，加入到經(jīng)過熱壓滅菌并沖氮處理的容器中，加蓋即得。
9.如權(quán)利要求1所述的以替莫唑胺為活性成分的乳劑，其特征在于，所得乳劑可用于各種腫瘤的治療。
全文摘要
一種含有替莫唑胺的乳劑及其制備工藝和用途，本發(fā)明涉及一種以替莫唑胺為活性成分的乳劑及其制備工藝、用途。它是以替莫唑胺為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料經(jīng)過一定制備工藝形成的靜脈用乳劑。可用于各種惡性腫瘤的治療。本發(fā)明以替莫唑胺為活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本專利所說明的制備工藝開發(fā)成靜脈用乳劑。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102370618SQ201010257130
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月19日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司