專利名稱：具有記憶效應的智能型復方孕二烯酮陰道環制劑及其應用的制作方法
具有記憶效應的智能型復方孕二烯酮陰道環制劑及其應用技術領域
本發明專利屬于陰道內新給藥系統領域，即涉及具有形狀記憶效應的智能型復方孕二烯酮和炔雌醇陰道環的制備及其應用。
背景技術：
隨著我國和世界人口規模的不斷擴大，積極采取安全、有效避孕節育措施以控制人口數量、提高人口質量及全民健康水平已迫在眉睫，“安全有效避孕節育”研究已成為生殖健康領域“十大挑戰”之一。
采用合成的甾體類激素作為避孕藥已有60年的歷史。最初主要使用口服片劑，因需每日定時服用，常因為漏服及嘔吐等而影響口服避孕藥的避孕效果，導致意外妊娠。為了克服上述缺點，人們開始研制針劑、皮下埋植劑和陰道環等新劑型。針劑給藥用藥麻煩，局部有疼痛和皮下刺激性癥狀，皮下埋植劑需經手術進行埋植，使用者的心理及美容接受性均較差。陰道避孕環(CVR)是上世紀七十年代初發展起來的一種新型避孕藥具，是將甾體避孕藥放在無活性的載體中，藥物經其微孔向體內彌散，通過恒定釋放最小有效劑量的避孕藥物，經陰道吸收，達到長期避孕的目的。其優點在于全身血藥濃度維持較低水平，藥物副作用較輕，無肝臟首過效應，陰道環置于陰道內可長期釋藥，避免了口服避孕藥需每日給藥的不便，且可按需方便地置入或取出，避免了皮下埋植劑的不足。
2001年，荷蘭歐加農公司推出了 nuvaring (含依托孕烯和炔雌醇)陰道環，在歐美及非洲等國家得到很好的市場效果。國內自1972年開始研究甲地孕酮硅橡膠陰道避孕環， 以后陸續進行左炔諾孕酮陰道環和雌孕激素陰道環等的研發。但至今，國內還未見有上市的陰道環產品。
孕二烯酮是迄今為止公認的活性最強的一種留體類避孕藥，其對卵泡發育、垂體促性腺激素的分泌和子宮內膜的生長均有明顯的抑制作用，只需極低的劑量就可達到持續抑制排卵的效果，且其不具有雄激素活性，有助于維持女性自身激素的平衡，以獲得近乎理想的安全和舒適。目前孕二烯酮市售藥物制劑為孕二烯酮和炔雌醇復方口服片劑，臨床資料顯示復方孕二烯酮片口服后血藥濃度不穩定，多發嘔吐等胃腸道副反應，影響了其療效及接受性。因此，國內外研究學者試圖將其制備成緩釋給藥系統，旨在提高服藥順應性。 96109379. X,200810018880. χ,200480041321. 0 和 89108149. 6 報道了關于復方孕二烯酮透皮貼劑的專利，96112746. 5是關于復方孕二烯酮皮下埋植制劑的研究，200610135105. 3、 2008101^857. 4報道復方孕二烯酮微球的專利。迄今為止，未見復方孕二烯酮陰道環的專利報道。發明內容
本發明公開了一種具有記憶效應智能型復方孕二烯酮陰道環制劑及其應用。該陰道環具有智能記憶效應，柔軟，防脫落，可以在21天內保持藥物的恒速釋放，具有長效作用，從而很好的提高了使用人群的順應性，確保避孕效果，進一步發揮孕二烯酮復方制劑的
發明概述
1、實施方法
一、按比例將原料藥進行處理后，與藥物載體材料混煉，制成含藥載體材料；
二、采用共擠出方式，將含藥載體材料和控釋膜材料共同擠出，制成中空的雙層管，如圖1所示；
三、將雙層管切割成一定長度，插入記憶材料；
四、將含有記憶材料的雙層管兩端進行焊接成型，如圖2所示。


圖1為中空雙層管結構圖
其中1為控釋膜，2為含藥載體，3為中空管。
圖2為陰道環結構圖
其中1為控釋膜，2為含藥載體，4為形狀記憶材料。
圖3為GEST-EE復方陰道環對比實施例體外溶出曲線
圖4為GEST-EE復方陰道環體外溶出曲線
圖5為GEST-EE復方陰道環血藥濃度-時間曲線
3、具體實施例
對比實施例
稱取Ikg硅橡膠與3.04g孕二烯酮和1. 17g炔雌醇混合均勻，得到含藥的硅橡膠原料，放入擠出機中；將空白硅橡膠放入另一臺擠出機中，共擠出成雙層管，加熱硫化，得到的長管外層壁厚200 μ m,管外直徑為5mm，管內直徑為0. 15mm。將擠出的雙層管切割成長度為150mm小段，將Ti-Ni記憶合金絲穿入其中，將雙層管兩端焊接成型，即得含孕二烯酮和炔雌醇的復方陰道環。
實施例1
稱取3. 04g孕二烯酮和9. 12g PVP,溶劑法制備成固體分散體，將其與Ikg硅橡膠和1. 17g炔雌醇混合均勻，得到含藥的硅橡膠原料，放入擠出機中；將空白硅橡膠放入另一臺擠出機中，共擠出成雙層管，加熱硫化，得到的長管外層壁厚200 μ m,管外直徑為5mm，管內直徑為0. 15mm。將擠出的雙層管切割成長度為150mm小段，將Ti-Ni記憶合金絲穿入其中，將雙層管兩端焊接成型，即得含孕二烯酮和炔雌醇的復方陰道環。
實施例2
稱取3. 72g孕二烯酮和1. 43g炔雌醇與22. 32g PEG6000，熔融法法制備成固體分散體，將其與Ikg EVA混合均勻，得到含藥的EVA原料，將上述原料放入擠出機中；將空白 EVA放入另外一臺擠出機中，采用共擠出的方法制成雙層管，管外層壁厚120 μ m,管外徑為 4mm，管內徑為0. 1mm，將擠出的雙層管切割成長度為157mm小段，將Ti-Ni記憶合金絲穿入其中，將兩端焊接成型，既得含孕二烯酮和炔雌醇的復方陰道環。
體外釋藥試驗
儀器1、HPLCWaters 2695VP
2、智能溶出試驗儀
過程
1、取尼龍細絲一根將被試驗的環固定在溶出儀的攪拌槳上，以蒸餾水為溶出介質，體積為150ml，設定溫度為37°C，轉速為50轉/分鐘，每M小時取樣檢測藥物的體外溶出，連續測定21天。
2、標準品孕二烯酮和炔雌醇購自北京紫竹藥業有限公司。
3、用Cl8 250mm分析柱(迪馬)
設定HPLC檢測條件為孕二烯酮檢測波長239nm，炔雌醇檢測波長205nm，靈敏度 0. 1AUFS，流動相為乙腈水=50 50，流速為1. Oml/min，進樣量為20 μ 1。對比實施例產品的體外溶出曲線如圖3所示，其體外釋藥量從第3天開始達到平穩，孕二烯酮的釋藥量 15-17 μ g/天；炔雌醇的釋藥量4-5 μ g/天。
本發明實施例1產品21天的體外溶出曲線如圖4所示，從第4天開始體外釋藥量達到穩定，孕二烯酮的釋藥量50-65 μ g/天；炔雌醇的釋藥量11-15 μ g/天。原料藥經過處理后藥物的體外釋放量明顯增加。
大鼠體內藥代動力學試驗結果試驗方法將16只成年雌性大鼠隨機分為2組，分別為含藥復方陰道環組(實施例1產品，放置21天后取出)及口服敏定偶片對照組，于給藥前 0. 5h,給藥后 0. 5h、2h、4h、8h、24h、2d、3d、4d、5d、6d、7d、9d、lld、13d、15d、17d、19d 和 2Id取血檢測血藥濃度，藥-時曲線如圖5所示，含藥復方陰道環在給藥21天內能夠維持相對平穩的血藥濃度。
大鼠體內藥效學結果
試驗方法將30只成年雌性大鼠隨機分為3組，分別為空白對照組、口服給藥組 (口服敏定偶片，孕二烯酮6mg/kg，炔雌醇1. 5mg/kg)含藥復方陰道環組(實施例1產品)， 大鼠經不同處理后合籠，以出現陰道栓為懷孕第一天，14天后頸椎脫白法處死雌鼠，剖檢大鼠子宮，觀察大鼠。結果如下表所示
陰道給藥對大鼠的避孕作用
權利要求
1.一種含孕二烯酮和炔雌醇的復方陰道環，由控釋膜、含藥骨架和形狀記憶材料組成， 其特征在于含藥骨架部分由下列組分及比重比組成藥物1份醫用高分子控釋材料100-500份藥物分散載體0.1-100份表面活性劑0.1-100份其中藥物由孕二烯酮和炔雌醇以重量比10 1-1 1組成。
2.權利要求1所述的孕二烯酮復方陰道環，其特征是以含藥骨架和控制藥物釋放的高分子控釋材料制成的雙層管方式實現緩釋控釋的。
3.權利要求1或2所述的復方孕二烯酮陰道環，其特征是控釋膜材料為醫用高分子控釋材料硅橡膠或者乙烯-醋酸乙烯共聚物。
4.權利要求1或2所述的復方孕二烯酮陰道環，其特征是選用的醫用高分子控釋材料可為硅橡膠或者乙烯-醋酸乙烯共聚物。
5.權利要求1或2所述的復方孕二烯酮陰道環，其特征是選用的藥物分散載體可為丙三醇、丙二醇、PEG400-20000、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸、十六醇、十八醇、β型環糊精、、型環糊精、PVP、HPMC、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種的混合物。
6.權利要求1或2所述的復方孕二烯酮陰道環，其特征是選用的表面活性劑可為司盤 20-80、芐澤類52-76、OP乳化劑、PEG400-20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸鈉、十四烷基磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉和三乙醇胺中的一種或多種表面活性劑的混合物。
7.權利要求1或2所述的復方孕二烯酮陰道環，其特征是所述形狀記憶材料為記憶合^^ ο
8.權利要求1或2所述的復方孕二烯酮陰道環在制備避孕藥中的應用。
全文摘要
本發明涉及了一種避孕藥具，其為一種具有記憶效應的智能型復方孕二烯酮陰道環。該陰道環由控釋膜、含孕二烯酮/炔雌醇載體和形狀記憶材料組成，能夠在21天內恒速緩慢釋放避孕藥物。通過實施本發明，可產生明顯的避孕效果，避免了口服避孕藥帶來的不便，提高服藥的順應性。
文檔編號A61P15/18GK102525722SQ20101061311
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月30日 優先權日2010年12月30日
發明者付偉, 劉穎, 寧美英, 張瑩, 武小鋒, 段雪艷, 王佳慶, 陳國軍 申請人:國家人口計生委科學技術研究所, 遼寧愛母醫療科技有限公司