專利名稱：細胞膜通透性肽的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有細胞膜通透性的新的肽以及含有該肽和親水性生理活性物質的藥物組合物。
背景技術：
細胞通過對蛋白質和核酸等親水性生理活性物質為非通透性的細胞膜而與外界隔離開。沒有將這些親水性生理活性物質運輸到細胞內的方法，這成為以細胞內為作用部位的大量親水性生理活性物質的臨床使用的障礙。報告了幾項將這樣的細胞非通透性的親水性生理活性物質運輸到細胞內的技術。 最一般的方法是使用脂質賦予親水性生理活性物質以疏水性，從而可以提高細胞膜的通過性。另外，還報告了使用肽性的配基來提高通透性的技術。具有在不破壞細胞膜的狀態下從細胞外向細胞內轉移的性質的肽配基被稱為細胞膜通透性肽。作為著名的細胞膜通透性肽，有由精氨酸連接而成的寡聚精氨酸、來源于 HIV-I病毒的肽Tat (專利文獻1)、作為來源于果蠅的肽的穿膜肽(penetratin)(專利文獻 2)等。除此以外，還報告了以單純的堿性為特征的肽、以肽的一級結構或二級結構的兩親性為特征的肽、機制不明確的肽等各種肽。關于這些肽，除了其自身的細胞內轉移性之外，如上所述以其自身為媒介將所連接的基因等親水性生理活性物質運輸到細胞內部的用途的研究正在盛行。但是，雖然作為研究用試劑有實際成績，但用于臨床應用的較少，正在進行各種摸索，在各種用途中探索能夠更高效地轉移到細胞內的序列。在一部分細胞膜通透性肽中，報告了在與親水性生理活性物質一起經口或經鼻施用的情況下，能夠促進親水性生理活性物質通過粘膜上皮細胞層，從而能夠使親水性生理活性物質以高效率轉移到全身循環中的肽。認為并不是所有的細胞膜通透性肽都具有促進從粘膜通透的性質，除了細胞膜通透性之外，該性質還與細胞內的動態、從細胞的脫離等特性有關，只有滿足這些條件的一部分細胞膜通透性肽具有促進親水性生理活性物質的經粘膜吸收的能力，但已被報告具有這樣的功能的肽的種類較少。另外，即使是已被報告具有粘膜通透促進性的肽，現狀也是其實用化還存在大量課題，例如，即使對于僅以與特定的生理活性物質結合而確認了其效果的肽(專利文獻2、3)、或顯示了可能以不需要與藥物共價結合的形式使用的肽，為了獲得充分的效果，也需要大量的細胞膜通透性肽(專利文獻4)，等寸。親水性生理活性物質近年來作為到目前為止占主流的低分子且疏水性的藥物以及藥物的候選化合物受到關注，顯示顯著的治療效果，但由于經粘膜的難吸收性，現狀是其施用方法基本限于注射劑，從粘膜吸收親水性生理活性物質的技術開發在親水性生理活性物質的非注射劑化的用途中被強烈期待。特別是利用細胞膜通透肽的吸收促進技術與到目前為止被廣泛研究的利用表面活性劑的吸收促進技術相比，可期待對粘膜的刺激性低，如果發現能夠高效地促進吸收的細胞膜通透肽，則可能成為有希望的技術。專利文獻1 特開平10-33186號公報
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專利文獻2 特表2002-530059號公報專利文獻3 :W02004/037859專利文獻4 特開平10-95738號公報

發明內容
發明所要解決的課題本發明的課題是提供能夠使親水性生理活性物質轉移到細胞內的新的細胞膜通透性肽。用于解決課題的方法本發明者們探索具有細胞膜通透性的肽序列，發現了作為目標的具有細胞膜通透性的新的肽序列。即，本發明具有如下構成。(1)以下(A) ⑶的任一項所述的細胞膜通透性肽(A)包含序列號1所示氨基酸序列的肽；(B)包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了 1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽；(C)包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了 1 5個氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽；(D)包含用㈧ (C)的任一項所述的肽的反向序列表示的氨基酸序列，在用㈧ 的反向序列表示的氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列，或者在用(A)的反向序列表示的氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了 1 5個氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽。(2)根據⑴所述的細胞膜通透性肽，其中，所述⑶的肽包含序列號2 4、9 10、13的任一者所示氨基酸序列。(3)根據⑴或⑵所述的細胞膜通透性肽，其中，所述(C)的肽包含序列號12、 15 30的任一者所示氨基酸序列。(4)根據⑴ (3)的任一項所述的細胞膜通透性肽，其中，所述⑶的肽包含序列號5或14所示氨基酸序列。(5) 一種藥物組合物，其包含⑴ ⑷的任一項所述的細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質。(6) 一種用于經口施用的藥物組合物，其包含(1) ⑷的任一項所述的細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質。(7) 一種用于經鼻施用的藥物組合物，其包含(1) (4)的任一項所述的細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質。(8)根據(5) (7)的任一項所述的藥物組合物，其中，親水性生理活性物質是肽、 蛋白質或核酸。發明的效果根據本發明，使親水性生理活性物質能夠高效地向細胞內轉移，從而可以實現以細胞內的分子為靶標的新的藥物治療。另外，可以將到目前為止僅能通過注射來施用的親水性生理活性物質通過經口、經鼻施用等而非注射劑化，從而可以實現簡便且對患者溫和的藥物治療。


圖1是顯示細胞膜通透性肽向HeLa細胞的轉移的圖。圖2是顯示細胞膜通透性肽促進胰島素向HeLa細胞的轉移的圖。圖3是顯示細胞膜通透性肽促進聚苯乙烯珠向HeLa細胞的轉移的圖。圖4是通過血糖值來顯示利用細胞膜通透性肽的胰島素的經鼻吸收性的圖。圖5是通過血漿中的胰島素濃度來顯示利用細胞膜通透性肽的胰島素的經鼻吸收性的圖。圖6是通過生物利用率來顯示利用細胞膜通透性肽的胰島素的經鼻吸收性的圖。圖7是通過血漿中的β -干擾素濃度來顯示利用細胞膜通透性肽的β -干擾素的經鼻吸收性的圖。圖8是通過血漿中的艾塞那肽-4濃度來顯示利用細胞膜通透性肽的艾塞那肽-4 的經鼻吸收性的圖。圖9是通過血糖值來顯示利用細胞膜通透性肽的胰島素的腸道吸收性的圖。圖10是通過血漿中的胰島素濃度來顯示利用細胞膜通透性肽的胰島素的腸道吸收性的圖。圖11是通過LDH泄漏來顯示細胞膜通透性肽的鼻腔障礙性的圖。圖12是顯示各細胞膜通透性肽促進胰島素向HeLa細胞的轉移的激光共聚焦顯微鏡觀察像。各圖中的A(左上)顯示羅丹明標記胰島素的存在位置、B(右上)顯示經DiD’0il 染色的細胞膜、C (左下)顯示微分干涉像、A+B (右下)顯示將A的像與B的像重疊表示的像。圖13是顯示細胞膜通透性肽促進胰島素向HeLa細胞的轉移的圖。圖14是通過AUC來顯示利用細胞膜通透性肽的胰島素的經鼻吸收性的圖。圖15是顯示細胞膜通透性肽向HeLa細胞的轉移的圖。圖16是顯示細胞膜通透性肽促進胰島素向HeLa細胞的轉移的圖。
具體實施例方式本發明者新發現了包含序列號1所示氨基酸序列的肽(以下也稱為序列號1的肽)或其變構肽是細胞膜通透性肽，從而完成了本發明。以下，對于本發明的細胞膜通透性肽進行詳細說明。本發明的細胞膜通透性肽的所謂細胞膜通透性，表示通過將細胞的外部與內部隔開的脂質膜的性質。肽是否通過細胞膜通透性如下確認，即，將在該肽上連接熒光物質而得的肽添加到細胞中，用激光共聚焦顯微鏡等觀察，根據細胞內部是否能檢測到熒光物質來確認。另外，可以通過將攝入了連接有熒光物質的該肽的細胞進行破碎，對破碎液使用分光光度計來測定熒光強度，從而定量地確認細胞內轉移性。此外，在本說明書中，在連接了熒光物質(作為具體例是熒光素)的肽向細胞內的轉移量，與連接了熒光物質的包含序列號 6所示氨基酸序列的非細胞膜通透性的肽的細胞內轉移量相比，上升了 3倍以上的情況下， 判斷該肽是細胞膜通透性肽。
另外，本發明的細胞膜通透性肽具有賦予親水性生理活性物質以細胞膜通透性的特征。此外，在本說明書中，在使經熒光標記的親水性生理活性物質與肽連接或混合而與細胞接觸時的熒光標記親水性生理活性物質的細胞內轉移效率，與僅使熒光標記親水性生理活性物質與細胞接觸時的熒光標記親水性生理活性物質的細胞內轉移效率相比，高3倍以上的情況下，判斷該肽具有賦予親水性生理活性物質以細胞膜通透性的特征。而且，本發明的細胞膜通透性肽具有賦予親水性生理活性物質以粘膜吸收性(優選為腸道吸收性或鼻腔吸收性)的特征。具體來說，對于單獨難以經過粘膜而被攝入生物體內的親水性生理活性物質來說，如果使細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質連接或混合而得的產物與粘膜組織(優選為腸道組織或鼻腔組織)接觸，則親水性生理活性物質的經粘膜吸收(優選為腸道吸收性或鼻腔吸收性)被促進。包含序列號1所示氨基酸序列的肽是通過細胞膜通透性肽的篩選而發現的新的肽。對該肽所通過的細胞的種類不特別限制，可以是原核細胞也可以是真核細胞，但優選為真核細胞，更優選可以通過哺乳類細胞的細胞膜，進一步優選可以通過哺乳類的粘膜細胞膜。另外，該肽不僅其本身是細胞膜通透性的，而且可以通過使該肽與親水性生理活性物質共價結合來賦予親水性生理活性物質以細胞膜通透性，優選是即使在該肽與親水性生理活性物質分別獨立存在的組合物的狀態下也能夠賦予親水性生理活性物質以細胞膜通透性的肽。另外，對于包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了 1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列的變構肽，在具有細胞膜通透性的范圍內也是本發明的細胞膜通透性肽。這里所謂堿性氨基酸，是指精氨酸、賴氨酸、組氨酸的任一氨基酸。替換、缺失、插入或添加的堿性氨基酸的數優選為1 7個，更優選為1 5個，進一步優選為1 3個，特別優選為1個。此外，在通過替換、缺失或插入而變異了的氨基酸序列中，優選保存原來的氨基酸序列的3個以上氨基酸連續的排列，更優選保存5個以上氨基酸連續的排列。另外， 在序列號1所示氨基酸序列的堿性氨基酸被替換為其他堿性氨基酸的變構肽的情況下，由于替換成具有同一特性的肽不易造成肽整體特性變化，因此是最能容許的改變。作為包含在序列號1所示氨基酸序列中缺失、替換或添加了 1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽的優選例，可列舉包含序列號2 4、9 10、13的任一者所示氨基酸序列的肽。另外，對于包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了不限于堿性氨基酸的1 5個、優選為1 3個、更優選為1或2個、進一步優選為1個氨基酸的氨基酸序列的變構肽，在具有細胞膜通透性的范圍內也是本發明的細胞膜通透性肽。此外，在通過序列號1所示氨基酸的替換、缺失、插入或添加而獲得的變構肽中，優選保存原來的氨基酸序列的3個以上氨基酸連續的排列，更優選保存5個以上氨基酸連續的排列。另外，在序列號1所示氨基酸序列的堿性氨基酸被替換成其他堿性氨基酸、親水性氨基酸被替換成其他親水性氨基酸、疏水性氨基酸被替換成其他疏水性氨基酸等情況下，由于替換成具有同一特性的肽不易造成肽整體特性變化，因此最能容許。作為包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了不限于堿性氨基酸的1 5個氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽的優選例，可列舉包含序列號12、15 30的任一者所示氨基酸序列的肽。
另外，對于包含用包含序列號1所示氨基酸序列的肽的反向序列表示的氨基酸序列的肽，或包含用在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了 1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列的反向序列表示的氨基酸序列的肽，或者包含在序列號1所示氨基酸序列的反向序列中替換、缺失、插入或添加了 1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列的肽，或者包含用在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了不限于堿性氨基酸的1 5個氨基酸的氨基酸序列的反向序列表示的氨基酸序列的肽，或者包含在序列號1所示氨基酸序列的反向序列中替換、缺失、插入或添加了不限于堿性氨基酸的1 5個氨基酸的氨基酸序列的肽，在具有細胞膜通透性的范圍內也都是本發明的細胞膜通透性肽。這里所謂包含反向序列的肽，表示構成的氨基酸的排列相反，例如，當從N末端向C末端的氨基酸序列的排列為精氨酸、谷氨酰胺、異亮氨酸、賴氨酸時，其反向肽是指從N末端向C末端的氨基酸序列的排列為賴氨酸、異亮氨酸、谷氨酰胺、精氨酸的肽。作為本具體例，可列舉作為包含用包含序列號1所示氨基酸序列的肽的反向序列表示的氨基酸序列且具有細胞膜通透性的肽的、包含序列號5或14所示氨基酸序列的肽。構成本發明的細胞膜通透性肽的氨基酸除了作為天然存在的氨基酸的構型為L 型的氨基酸之外，還可以使用將天然氨基酸的結構進行部分改變而得的衍生物等非天然氨基酸。例如，構型為D型的氨基酸由于不易受到蛋白分解酶的分解而可以有效地使用，因此該肽的氨基酸序列中的一部分氨基酸可以是D型。另外，構成本發明的細胞膜通透性肽的氨基酸無論是否在自然界存在，只要是具有羧基和氨基的分子即可，也可以是經過羥基化、磷氧化、或糖基化等生物體內常見的翻譯后修飾的氨基酸，優選為包含哺乳類細胞內通常存在的天然氨基酸及其光學異構體的序列，例如，包含精氨酸(Arg)、賴氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酸 (Glu)、谷氨酰胺(Gin)、組氨酸(His)、脯氨酸(Pro)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、絲氨酸 (Ser)、蘇氨酸(Thr)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、蛋氨酸(Met)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸 (Phe)、亮氨酸(Leu)、纈氨酸(Val)、異亮氨酸(Ile)等的氨基酸序列。本發明的細胞膜通透性肽可以通過本領域技術人員公知的方法進行適宜修飾，具體可以是經過糖鏈修飾或熒光標記、聚乙二醇(PEG)化或N末端的乙酰化或C末端的酰胺化等化學修飾的衍生物。其中，在將本發明的細胞膜通透性肽用于后述的藥物組合物的情況下，該肽優選不被修飾。另外，本發明的細胞膜通透性肽可以是線狀的也可以是環狀的。本發明的細胞膜通透性肽可以通過與其他公知的細胞膜通透性肽并用來利用。另外，本發明的細胞膜通透性肽在具有細胞膜通透性的范圍內，可以通過后述的方法以該肽與其他肽或蛋白質融合而成的融合肽或融合蛋白質的狀態來利用。本發明的細胞膜通過性肽可以通過一般的化學合成法來制造。制造的方法包括通常的利用液相法和固相法的肽合成法。所述肽合成法更詳細地說包括基于氨基酸序列信息將各氨基酸1個1個依次結合而使鏈延伸的逐步延伸法；預先合成包含數個氨基酸的片段，接著使各片段進行連接反應的片段縮合法。本發明的細胞膜通過性肽可以通過任一種方法來合成。上述肽合成中所采用的縮合法也可以按照公知的各種方法來進行。作為其具體例，可例示例如，疊氮化物法、混合酸酐法、DCC法、活性酯法、氧化還原法、DPPA (疊氮磷酸二苯酯)法、DCC+添加劑(1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，
73- 二甲酰亞胺等),Woodward法等。可以用于各方法的溶劑也可以從公知用于這種肽縮合反應的一般溶劑中適宜選擇。作為其例子，可列舉例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜 (DMSO)、六甲基磷酰胺、二Wl烷、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯等或它們的混合溶劑等。上述肽合成反應時，不參與反應的氨基酸、肽中的羧基一般可以通過酯化而形成例如甲酯、乙酯、叔丁酯等低級烷基酯、例如芐基酯、對甲氧基芐基酯、對硝基芐基酯等芳烷基酯等進行保護。另外，側鏈具有官能基的氨基酸、例如Tyr的羥基可以用乙酰基、芐基、芐基氧基羰基、叔丁基等進行保護，但不是必須進行該保護。另外，例如Arg的胍基可以通過硝基、甲苯磺酰基、2-甲氧基苯磺酰基、亞甲基-2-磺酰基、芐基氧基羰基、異冰片基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基等適當的保護基進行保護。具有上述保護基的氨基酸、肽和最終得到的本發明的肽中的這些保護基的脫保護反應也可以按照慣用方法、例如接觸還原法、和/ 或使用液氨/鈉、氟化氫、溴化氫、氯化氫、三氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸等的方法來實施。此外，本發明的細胞膜通過性肽可以使用基因工程學方法通過常規方法來制備。 這樣得到的本發明的細胞膜通過性肽可以按照通常的方法，例如通過離子交換樹脂法、分配色譜法、凝膠色譜法、親和色譜法、高速液相色譜法(HPLC)、反流分布法等肽化學領域通用的方法適宜對其進行純化。此外，本發明的細胞膜通透性肽可以以編碼該肽的核酸的狀態使用。具體例如，包含編碼融合有本發明的肽的融合蛋白質的重組核酸并能表達該肽的質粒載體、病毒載體、 噬菌粒、轉座子等，但不限于此。另外該重組核酸優選用于例如，本發明的細胞膜通過性肽或融合有本發明的細胞膜通過性肽的融合蛋白質的工業生產，向從體內取出的生物體來源的細胞導入編碼本發明的細胞膜通過性肽的表達載體，向體內施用本發明的細胞膜通過性肽，使體內細胞表達本發明的細胞膜通過性肽或融合蛋白質等。特別優選作為在生物體外生產本發明的細胞膜通過性肽或融合有本發明的細胞膜通過性肽的融合蛋白質的方法使用。此外，所述重組核酸是指人工制成的DNA或RNA。該重組核酸包含使腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶等核酸結合而合成的，切下生物所含的DNA或RNA的一部分并除去部分堿基、再通過與其他堿基結合等修飾而制成的，以及將它們復制而得的。另外，本發明涉及含有細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質的藥物組合物、或通過并用本發明的細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質來進行的向生物體內施用親水性生理活性物質的施用方法。本發明的細胞膜通透性肽不僅該肽本身是細胞膜通透性的，而且能夠賦予親水性生理活性物質以細胞膜通透性，因此通過在以親水性生理活性物質為有效成分的藥物組合物中配合本發明的細胞膜通透性肽，或者并用親水性生理活性物質和本發明的細胞膜通透性肽來進行施用，可以將親水性生理活性物質經過細胞膜輸送到生物體內。更詳細地說，本發明的細胞膜通透性肽不僅優選能夠通過粘膜細胞膜，而且能夠賦予親水性生理活性物質以經粘膜吸收性(優選為腸道吸收性或鼻腔吸收性)，因此可以將親水性生理活性物質經過粘膜輸送到生物體內。親水性生理活性物質的經粘膜吸收是指施用至粘膜的親水性生理活性物質通過粘膜層而轉移到血液中，其結果可以通過親水性生理活性物質的血中濃度的上升或藥理活性的表達來確認。親水性生理活性物質的血中濃度可以通過免疫學測定法等本領域技術人員通常使用的方法來測定。關于藥理活性，例如，在酶的情況下可以以其酶活性為指標來測定，在作用于細胞受體的物質的情況下，可以以改變靶標細胞的功能或標記物質的產生量的能力等為指標來測定。例如，在胰島素的藥理活性的情況下，可以以施用的動物的血中葡萄糖濃度為指標來測定。作為能夠賦予親水性生理活性物質以細胞膜通透性、優選為經粘膜吸收性的細胞膜通透性肽，只要是上述本發明的細胞膜通透性肽即可，不特別限定，具體可列舉包含序列號1所示氨基酸序列的肽或者下述變構肽，所述變構肽是使序列號1所示氨基酸序列的堿性氨基酸的1 7個、優選為1 5個、更優選為1 2個替換、缺失、插入或添加而得的， 并且是具有細胞膜通透性的肽。特別是作為賦予親水性生理活性物質以鼻腔吸收性、優選用于經鼻施用的藥物組合物的本發明的細胞膜通透性肽，可列舉包含序列號1所示氨基酸序列的肽或者下述變構肽，所述變構肽是使序列號1所示氨基酸序列的堿性氨基酸的1或2 個替換、缺失、插入或添加而得的，并且是具有細胞膜通透性的肽。表1顯示賦予親水性生理活性物質以鼻腔吸收性的本發明的細胞膜通透性肽的具體例，該肽是使序列號1所示氨基酸序列的堿性氨基酸的1或2個替換、缺失、插入或添加而得的變構肽，并且具有細胞膜通透性。此外，在變構肽中序列號1所示氨基酸序列的堿性氨基酸被替換成其他堿性氨基酸的情況下，由于替換成具有同一特性的肽不易造成肽整體特性變化，因此最可容許。表 權利要求
1.以下(A) (D)的任一項所述的細胞膜通透性肽(A)包含序列號1所示氨基酸序列的肽；(B)包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽；(C)包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了1 5個氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽；(D)包含用㈧ (C)的任一項所述的肽的反向序列表示的氨基酸序列，在用㈧的反向序列表示的氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了 1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列，或者在用(A)的反向序列表示的氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了 1 5個氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽。
2.根據權利要求1所述的細胞膜通透性肽，其中，所述⑶的肽包含序列號2 4、9 10、13的任一者所示氨基酸序列。
3.根據權利要求1或2所述的細胞膜通透性肽，其中，所述(C)的肽包含序列號12、 15 30的任一者所示氨基酸序列。
4.根據權利要求1 3的任一項所述的細胞膜通透性肽，其中，所述(D)的肽包含序列號5或14所示氨基酸序列。
5.一種藥物組合物，其包含權利要求1 4的任一項所述的細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質。
6.一種用于經口施用的藥物組合物，其包含權利要求1 4的任一項所述的細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質。
7.一種用于經鼻施用的藥物組合物，其包含權利要求1 4的任一項所述的細胞膜通透性肽和親水性生理活性物質。
8.根據權利要求5 7的任一項所述的藥物組合物，其中，親水性生理活性物質是肽、 蛋白質或核酸。
全文摘要
以下(A)～(D)的任一項所述的細胞膜通透性肽賦予親水性生理活性物質以細胞膜通透性、以及粘膜吸收性。(A)包含序列號1所示氨基酸序列的肽。(B)包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了1個或數個堿性氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽。(C)包含在序列號1所示氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加了1～5個氨基酸的氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽。(D)包含用(A)～(C)的任一項所述的肽的反向序列表示的氨基酸序列等氨基酸序列，且具有細胞膜通透性的肽。
文檔編號A61K38/28GK102428096SQ20108002180
公開日2012年4月25日 申請日期2010年5月19日 優先權日2009年5月20日
發明者井田伸夫, 森下真莉子, 西尾玲士, 高山幸三 申請人:東麗株式會社