專利名稱：一種復方硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索吸入溶液的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種復方硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索吸入溶液。特別是用于呼吸系統疾病的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索的吸入溶液及其制備方法。
背景技術：
呼吸系統疾病是危害人民健康的常見病和多發病，其發病率在任何年齡組均占多種疾病之首。據美國統計學年鑒的數據顯示，在所有死因歸類中，與呼吸道相關疾病(不包括腫瘤)的死因排位從1970年的第10位上升到1991年的第4位(慢性阻塞性肺病)及第8位(肺炎、流感及上呼吸道感染)。英國胸外科學會在最近發表的一項研究報告中指出，呼吸系統疾病已取代癌癥和心臟病，成為英國死亡率最高的疾病。該報告說，在英國，肺炎和肺癌等呼吸系統疾病每年導致15萬人死亡，占英國所有死亡人數的四分之一，這一數字是歐洲呼吸系統疾病死亡人數的兩倍。而在中國，由于人口密集，吸煙人群較多及環境污染等因素，近年來呼吸系統疾病的發病率及死亡率均居高不下。根據我國1992年的死因調查結果，呼吸系統疾病(不包括肺癌)在城市的死亡率占第3位，而在農村則占首位。更應重視的是由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因素，是國內外的慢性阻塞性肺病(簡稱慢阻肺)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病、支氣管哮喘、肺癌、肺部彌散性同質纖維化以及肺病感染等疾病的發病率、死亡率有增無減。隨著人們生活水平的提高，我國也向其他發達國家一樣，這類疾病的發病率在不斷上升。中國藥學會全國醫藥經濟信息網對2000年到20031季度入網醫院呼吸系統用藥的調查顯示，呼吸系統用藥購藥金額保持著持續的增長勢頭，2002年比2000年增長25% ； 而2003年1季度比上一年1季度(2002年四季度)增長3. 3%，而比2000年1季度則增長 30. 7%。因此，研究和開發治療此類疾病的藥物必然有廣闊的前景。鹽酸氨溴索又稱氨溴醇、溴環己氨醇。系粘液溶解劑。對呼吸系統有包含作用。據現代藥理學研究證實鹽酸氨溴索具有明顯的抗氧化，清除氧化物H_、H0C1，減弱支氣管高反應性，刺激細胞表面活性物質的分泌，減少炎性介質的釋放，促進肺泡和咽鼓管表面物質的合成等作用。臨床上主要用于預付和治療新生兒呼吸窘迫證、肺蛋白沉積證、急性呼吸窘迫證、圍產期肺病并發癥及呼吸到變態反應性疾病等。藥代動力學研究證明其在體內代謝迅速，排泄較快，口服制劑生物利用度低。毒理學研究表面，鹽酸氨溴索副作用很少，使用安全。硫酸沙丁胺醇可以選擇性激動支氣管平滑肌上的β 2-受體，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對支氣管擴張作用性較強，而對心臟的-受體作用較弱，是目前較安全，最常用的平喘藥，適用于防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀。本發明所述吸入溶液，通過肺部吸收，能有效避免口服給藥時由肝臟引起的首過效應，大大提高其生物利用度。
本發明將硫酸沙丁胺醇與鹽酸氨溴索制備成吸入溶液，以期達到更好地緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，提高生物利用度，更充分地發揮藥物療效，減少不良反應的目的。而且制備方法簡單，適合大規模生產
發明內容
對于一般普通劑型而言，往往、生物利用度較低，本發明的目的是提供一種吸收迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時副作用少的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索口服劑型-硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索吸入溶液及其制備方法。該吸入溶液由如下兩部分組成A.含有藥物活性成分及相應輔料的混合均勻的固體粉末；B.用于溶解A部分粉末的液體。其中組分A，包括沙丁胺醇，氨溴索及相應的用于成型及填充的輔料。其中沙丁胺醇包括其各種藥用鹽及光學異構體，包括但不限于其硫酸鹽和鹽酸鹽，即硫酸沙丁胺醇，鹽酸沙丁胺醇。氨溴索包括但不限于其原型及各種藥用鹽，包括但不限于其鹽酸鹽，即鹽酸氨溴索；輔料包括但不限于各種甜味劑，凍干賦型劑，如甘露醇，右旋糖酐。其中組分B，為液體，該液體用于溶解組分A的固體，并對最終所形成溶液的滲透壓進行調節，其中溶解為符合吸入要求的水，其中還包括用于調節滲透壓的電解質或小分子物質，例如氯化鈉，葡萄糖。該制劑中沙丁胺醇用量為0. 5_5mg，氨溴索用量為2. 5_15mg。其形式可以為混粉， 凍干粉。該制劑在給藥的給藥的時候，將組分B倒入組分A中，振搖溶解，得溶液，將此溶液置于吸入霧化器中，吸入即可。此吸入溶液在臨床上主要用于鎮咳，哮喘的治療。本發明最優選的配方組成列在實施例中。
具體實施例方式通過以下實例來對本發明的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索吸入溶液做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1:處方組分A:硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇計)2mg鹽酸氨溴索7.5mg甘露醇0. 580g共制成 1支組分B 純化水 5ml共制成 1支制備方法取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索粉碎過100目篩，按照等量遞增法混合均勻，在無菌條件下分裝至5ml中性硼硅棕色管制瓶中，為組分A ；取純化水，分裝至5ml安瓿中，為組分B。治療時，將組分B加入到組分A中，振搖溶解，得澄清透明溶液，將此溶液加入到吸入霧化器中，吸入即可。實施例2: 處方 組分A 硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇計)2g鹽酸氨溴索7. 5g 甘露醇280g共制成1000支 組分B 純化水5000ml共制成1000支制備方法1.取鹽酸氨溴索粉碎過100目篩，備用。2.取大約4000ml純化水，將硫酸沙丁胺醇，鹽酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中， 攪拌溶解，加入純化水至全量。3.將上述溶液分裝至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置凍干機中凍干，得凍干粉。為組分A。4.將純化水分裝至5ml安瓿中，每瓶5ml，為組分B。5.治療時將組分B加入到組分A中，振搖溶解，得澄清透明溶液，將此溶液加入到吸入霧化器中，吸入即可。實施例3 處方 組分A 硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇計)0. 5g鹽酸氨溴索2.5g 甘露醇280g共制成1000支 組分B 純化水5000ml共制成1000支制備方法1.取鹽酸氨溴索粉碎過100目篩，備用。2.取大約4000ml純化水，將硫酸沙丁胺醇，鹽酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中， 攪拌溶解，加入純化水至全量。3.將上述溶液分裝至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置凍干機中凍干，得凍干粉。為組分A。
4.將純化水分裝至5ml安瓿中，每瓶5ml，為組分B。5.治療時將組分B加入到組分A中，振搖溶解，得澄清透明溶液，將此溶液加入到吸入霧化器中，吸入即可。實施例4 處方組分A 硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇計)0. 5g鹽酸氨溴索15. Og甘露醇280g共制成1000支組分B 純化水5000ml共制成1000支制備方法1.取鹽酸氨溴索粉碎過100目篩，備用。2.取大約4000ml純化水，將硫酸沙丁胺醇，鹽酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中， 攪拌溶解，加入純化水至全量。3.將上述溶液分裝至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置凍干機中凍干，得凍干粉。為組分A。4.將純化水分裝至5ml安瓿中，每瓶5ml，為組分B。5.治療時將組分B加入到組分A中，振搖溶解，得澄清透明溶液，將此溶液加入到吸入霧化器中，吸入即可。實施例5 處方組分A:硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇計)5. Og鹽酸氨溴索2. 5g甘露醇280g共制成1000支組分B 純化水5000ml共制成1000支制備方法1.取鹽酸氨溴索粉碎過100目篩，備用。2.取大約4000ml純化水，將硫酸沙丁胺醇，鹽酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中， 攪拌溶解，加入純化水至全量。3.將上述溶液分裝至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置凍干機中凍干，得凍干粉。為組分A。4.將純化水分裝至5ml安瓿中，每瓶5ml，為組分B。
5.治療時將組分 B加入到組分A中，振搖溶解，得澄清透明溶液，將此溶液加入到吸入霧化器中，吸入即可。實施例6 處方組分A 硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇計)5. Og鹽酸氨溴索15g甘露醇280g共制成1000支組分B:純化水5000ml共制成1000支制備方法1.取鹽酸氨溴索粉碎過100目篩，備用。2.取大約4000ml純化水，將硫酸沙丁胺醇，鹽酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中， 攪拌溶解，加入純化水至全量。3.將上述溶液分裝至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置凍干機中凍干，得凍干粉。為組分A。4.將純化水分裝至5ml安瓿中，每瓶5ml，為組分B。5.治療時將組分B加入到組分A中，振搖溶解，得澄清透明溶液，將此溶液加入到吸入霧化器中，吸入即可。實施例7療效驗證實驗實驗方法將初篩合格的40只豚鼠隨機分成3組，每組10只。置豚鼠于4L容積密閉玻璃瓶內，通過中心供氧，以5L/rain流量噴射霧化吸人治療。生理鹽水對照組(A組)、復方硫酸沙丁胺醇+鹽酸氨溴索治療組(B組)、硫酸沙丁胺醇組(C組)，分別噴射霧化吸人生理鹽水、硫酸沙丁胺醇+鹽酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇120s。連續4天按實驗方案給藥，于給藥 0. 5h(第1天)、lh(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，將豚鼠置于4L容積密閉玻璃瓶內，以5L/rain流量噴射霧化吸入0. 8%磷酸組織胺溶液IOS誘喘，記錄豚鼠出現III度哮喘(抽搐跌倒)的潛伏期，如果360s內未出現III度哮喘，則潛伏期以360S計算。實驗結果結果顯示，與對照組比較，各治療組均明顯的延長哮喘發作潛伏期，作用強度是 硫酸沙丁胺醇+鹽酸氨溴索>硫酸沙丁胺醇.復方治療組作用顯著，且作用持續穩定。各治療組對豚鼠弓丨喘潛伏期的影響
權利要求
1.一種復方硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索吸入溶液，其特征在于，含有活性成份硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索和適合制成吸入溶液的藥物輔料。
2.根據權利要求1所述吸入溶液，其劑型由如下兩部分組成A.含有藥物活性成分及相應輔料的混合均勻的固體粉末；B.用于溶解A部分粉末的液體。
3.根據權利要求2所述的組分A，其特征如下，該組分包括沙丁胺醇，氨溴索及相應的用于成型及填充的輔料。
4.根據權利要求3所述的組分A，其特征如下，其中沙丁胺醇包括其各種藥用鹽及光學異構體，包括但不限于其硫酸鹽和鹽酸鹽，即硫酸沙丁胺醇，鹽酸沙丁胺醇。
5.根據權利要求3所述的組分A，其特征如下，其中氨溴索包括但不限于其原型及各種藥用鹽，包括但不限于其鹽酸鹽，即鹽酸氨溴索。
6.根據權利要求3所述的組分A，其特征如下，其中輔料包括但不限于各種甜味劑，凍干賦型劑，如甘露醇，右旋糖酐。
7.根據權利要求3所述的組分B，其特種如下，該組分為液體，該液體用于溶解組分A 的固體，并對最終所形成溶液的滲透壓進行調節，其中溶解為符合吸入要求的水，其中還包括用于調節滲透壓的電解質或小分子物質，例如氯化鈉，葡萄糖。
8.根據權利要求4所述的組分A，其特征如下，其中沙丁胺醇用量為0.5-5mg，氨溴索用量為2.5-15mg。其形式可以為混粉，凍干粉。
9.根據權利要求2所述的制劑，其特征在于，此吸入溶液在臨床上主要用于鎮咳，哮喘的治療。
全文摘要
一種復方硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索吸入溶液。本發明涉及一種以硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分的吸入溶液及其制備方法。本發明的目的在于向廣大患者和醫務工作者提供一種能提高藥物的生物利用度，充分地發揮藥物療效，減少不良反應，制備方法簡單，適合大規模生產的新制劑——硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索吸入溶液。本發明以硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照制劑學的常規技術制成吸入溶液劑。
文檔編號A61K9/08GK102258504SQ20111000456
公開日2011年11月30日 申請日期2011年1月11日 優先權日2011年1月11日
發明者不公告發明人 申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司