專利名稱：琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊及制備方法
技術領域：
本發明涉及琥珀酸美托洛爾的制劑技術領域，尤其涉及一種琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊及制備方法。
背景技術：
隨著社會的發展，人民生活水平不斷提高，各種心血管疾病的患病率呈增長的趨勢。2002年調查顯示，我國成年人高血壓患病率為18.8%，目前患高血壓的人數至少為2 億。此外冠心病、心律失常等發病率也在逐年增長。預防和治療高血壓、冠心病、心律失常等成為醫療衛生工作的長期任務。美托洛爾是一種選擇性β 1受體阻滯劑，是治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一。美托洛爾對心臟β 1受體產生作用所需劑量低于其對外周血管和支氣管上的β 2受體產生作用所需劑量，因此美托洛爾的選擇性是劑量依賴的。由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片，美托洛爾的緩釋劑型有相對更高的β 1 受體選擇性，更符合臨床冶療的需要。中國國內廣泛用于高血壓和冠心病治療的選擇性β 1受體阻滯劑酒石酸美托洛爾為美托洛爾普通片，其清除半衰期為3 4h，每天需服藥2次以上。為了克服上述缺點，市場上出現了幾種酒石酸美托洛爾緩釋制劑，通過將藥物直接分散在高分子材料形成的骨架中減慢釋放速度。這些制劑服用后血藥濃度波動幅度較小，但仍有明顯的峰谷現象，有效治療濃度也不能維持Mh。后來阿斯利康公司推出了倍他洛克(CR/Z0K”ZER0 0RDERKINETIC)， 倍他洛克是琥珀酸美托洛爾的緩釋片。由于琥珀酸美托洛爾在37°C水中的溶解度(270mg/ ml)顯著低于酒石酸美托洛爾(> 700mg/ml)，從而顯著延緩了溶解速度，獲得緩慢而持久釋放美托洛爾的目的。倍他洛克每天1次能保證24h恒定的美托洛爾血藥濃度及β 1受體阻滯效應，大大提高了治療效能，因此倍他洛克上市后迅速被廣大臨床醫生所接受，其在西方國家應用了近20年之后也在中國正式上市。倍他洛克也是目前全球使用最為廣泛的β 受體阻滯藥。美國專利US04927640詳細介紹了倍他洛克緩釋片的制備方法，倍他洛克緩釋片是一種多單元控釋小丸系統，每片藥片中含有許多粒小丸。小丸內部是細小玻璃珠或者二氧化硅核心，藥物通過包衣上藥的方法涂布到核心的表面成為含藥丸芯，然后再在藥芯外面包緩釋衣層，緩釋微丸再和其他輔料混合壓片。中國專利申請CN200610145833A公布了一種酒石酸美托洛爾緩釋微丸，其工藝是用空白丸芯上藥的方法制成含藥丸芯，然后再在含藥丸芯外包Eudragit NE30D的方法控制藥物釋放。中國專利申請CN201010239672A公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素等組成的混合骨架，延遲藥物的釋放，達到緩釋的目的。中國專利申請CN200510136033A公布了一種酒石酸美托洛爾的緩釋膠囊，其工藝也是用空白丸芯上藥的方法，外包丙烯酸樹脂或乙基纖維素等作為緩釋衣控制藥物釋放。
中國專利申請CN200810224001A公布了一種美托洛爾緩釋骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維素和疏水性骨架材料混合作為骨架延緩藥物釋放。中國專利CN95190340B公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維素等親水凝膠以及陽離子交聯劑等構成骨架達到緩釋效果。上述公開的技術中，骨架片藥物劑量比較集中，容易受到人體胃腸道以及食物等因素的影響，而造成較大差異。而微丸的技術中采用的是空白丸芯上藥的方法，工藝復雜， 因此需要一種制備工藝簡單，釋藥穩定的琥珀酸美托洛爾制備工藝。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的缺點和不足，提供一種釋藥穩定的琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊。基于此，本發明還提供一種工藝簡單的琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的制備方法。為解決以上技術問題，本發明的技術方案是一種琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，該緩釋膠囊由膠囊殼及其內容物構成，所述內容物包括琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，所述琥珀酸美托洛爾緩釋微丸包括琥珀酸美托洛爾含藥丸芯以及包覆琥珀酸美托洛爾含藥丸芯外的緩釋衣層，其中，琥珀酸美托洛爾與輔料的重量比為1 1. 5 1 3。優選地，所述輔料包括填充劑及粘合劑，所述填充劑包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、 甘露醇、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述填充劑包括微晶纖維素及乳糖，二者的質量比為1 0.5 1 2。優選地，所述緩釋衣層由高分子聚合物添加附加劑制成，所述高分子聚合物為甲基丙烯酸樹脂聚合物和/或乙基纖維素，所述附加劑至少包括抗粘劑，所述抗粘劑的用量占高分子聚合物干重的10% 100%。優選地，所述附加劑還包括致孔劑、增塑劑，致孔劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蔗糖中的一種或兩種以上，增塑劑選自TEC、DBS、聚乙二醇中的一種。優選地，甲基丙烯酸樹脂聚合物為Eudragit NE30D、Eudragit RL,Eudragit RS中的一種或兩種以上的混合物，所述乙基纖維素則選自EC-lOcp、Ec-lOOcp、乙基纖維素水分散體中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述致孔劑用量占高分子聚合物干重的0 20%，增塑劑用量占聚合物干重的0 10%。優選地，緩釋衣層包衣增重為2% 15%。本發明公開的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法包括如下步驟1)制備含藥丸芯將原料及輔料加入粘合劑制成軟材，通過擠出滾圓法或泛丸法制成含藥微丸；2)制包衣液取甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素加適量水或乙醇，再加入抗粘劑、致孔劑、 增塑劑攪拌，配成包衣液；
3)包緩釋衣層篩選上述20 30目的含藥丸芯，在外面包聚合物緩釋衣層；4)熟化將包有緩釋衣層的緩釋微丸于40°C下熟化12h ；5)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌入空白膠囊殼中。其中，步驟1)中的含藥丸芯的原料為琥珀酸美托洛爾，其重量百分含料為30%， 輔料為微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖等至少一種或多種。其中，步驟1)中，含藥丸芯的制作方法-擠出滾圓法，具體為將輔料和琥珀酸美托洛爾將琥珀酸美托洛爾和輔料按重量比1 1.5 1 3過篩混勻后，加入適量的粘合劑水溶液，制成軟材，最后通過孔徑0.8mm的篩板擠出并滾圓制成含藥丸芯。軟材擠出順利， 擠出物呈均勻條狀，然后滾圓成含藥丸芯，將含藥丸芯烘干，烘干時可選擇將含藥丸芯置于 50°C烘箱烘干約池的方式，所得的含藥丸芯圓整度好、大小均勻，可以滿足包衣要求。其中，步驟1)中，含藥丸芯的制作方法-泛丸法，具體為將琥珀酸美托洛爾和輔料按重量比1 1.5 1 3過篩混勻后，置于多功能流化床包衣機內，設置好工藝參數， 轉盤轉速設為300rpm 500rpm，進風溫度設為30°C 40°C，品溫控制在25°C 30°C，按照噴液速度為lOg/min 20g/min的噴速噴入預先配制好的粘合劑溶液，離心造丸，制得含藥丸芯。其中，緩釋衣層由高分子聚合物添加附加劑制成。高分子聚合物為丙烯酸樹脂類或纖維素類衍生物或者兩者的混合物。為了避免微丸的粘連，包衣液中還需要加入10% 100 %的抗粘劑，抗粘劑的重量按照高分子聚合物干重計算，其中，優選的抗粘劑為占高分子聚合物干重80%的滑石粉。根據高分子聚合物的不同，包衣液中還需根據需要加入一定量的增塑劑和/或致孔劑。包衣液可以是高分子聚合物的水分散體包衣液，也可以是高分子聚合物的有機溶劑包衣液。緩釋衣層包衣增重按照干高分子聚合物重量計算，在增重 2% 15%時可以達到較好的釋放曲線。其中，步驟幻中的包緩釋衣層具體為將制得的20目 30目的琥珀酸美托洛爾含藥丸芯置于流化床包衣機內，采用側噴或底噴的方法，將步驟2)制得的包衣液按照預定的包衣增重噴于琥珀酸美托洛爾含藥丸芯表面，即得琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。其中，包緩釋衣層過程中，采用側噴的方式包衣時，轉盤速度設為200rpm 350rpm，優選的轉速為300rpm，進風溫度為26 V 35°C，優選的溫度為30°C，霧化壓力為 1. Obar 2. Obar，優選2. Obar，噴液速度為3g/min 5g/min (根據包衣液聚合物種類不同有所差異)。包緩釋衣層過程中，丸芯在流化床包衣機內流暢的、均勻滾動，膜衣完整光滑， 丸芯之間不粘連，包衣液均勻的涂布在丸芯表面。其中，包緩釋衣層過程中，當采用底噴的方式包衣時，進風溫度為^TC 35°C，霧化壓力為0. 8 bar 1. 5bar,噴液速度為lg/min 3g/min，微丸在流化床內循環流暢，膜衣完整光滑。上述方法所制得的緩釋微丸釋放度符合理想要求。本發明琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊及其制備方法，采用擠出-滾圓法或者泛丸法制備含藥丸芯，再在含藥丸芯的外面包緩釋衣層，與現有技術相比，本發明的制備方法工藝更加簡單，操作性和重現性好，所制備的琥珀酸美托洛爾膠囊釋藥穩定，在酸、堿以及水中的釋放行為均達到預期效果。


圖1為本發明琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法的流程圖；圖2為分別采用本發明的包衣材料進行包衣的釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。參見圖1，本發明的本發明琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法包括如下步驟1)制備含藥丸芯；2)制備包衣液；3)包緩釋衣層；4)熟化；5)制膠囊；其中，步驟1)與步驟2)無先后順序。實施例一本實施例的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，由膠囊殼及其內容物構成，內容物包括琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸包括琥珀酸美托洛爾含藥丸芯以及包覆琥珀酸美托洛爾含藥丸芯外的緩釋衣層。其中，含藥丸芯由琥珀酸美托洛爾作為活性成分，配以微晶纖維素、乳糖作為填充劑，再以PVPK30水溶液作為粘合劑粘合制成。其中，按重量計，琥珀酸美托洛爾、微晶纖維素、乳糖分別為47. 5份、55份、55份。在其他實施例中，微晶纖維素、乳糖的重量比也可為 1 2 或 2 1 或 1 1. 5。其中，按重量計，緩釋衣層由Eudragit NE30D 250份、滑石粉60份、水365份制成。在其他實施例中，Eudragit NE30D、滑石粉的配比也可為Eudragit NE30D 250份、滑石粉75份或Eudragit NE30D 250份、滑石粉30份。本實施例的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法如下1)制備含藥丸芯采用擠出滾圓法將琥珀酸美托洛爾和微晶纖維素、乳糖過篩混勻后，加入質量百分比為3%的PVPK30水溶液，即聚維酮作為粘合劑制成軟材，通過孔徑0. 8mm的篩板擠出， 擠出速度為50rpm。擠出物于IOOOrpm的轉速下滾圓成琥珀酸美托洛爾含藥丸芯，干燥。參見表1，為不同配比的含藥丸芯的擠出狀態以及微丸圓整度評價表，其中代號為 A的配比為本實施例的配比。表1制備琥珀酸美托洛爾含藥丸芯
權利要求
1.一種琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，該緩釋膠囊由膠囊殼及其內容物構成，所述內容物包括琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，所述琥珀酸美托洛爾緩釋微丸包括琥珀酸美托洛爾含藥丸芯以及包在覆琥珀酸美托洛爾含藥丸芯外的緩釋衣層，所述琥珀酸美托洛爾含藥丸芯由琥珀酸美托洛爾作為活性成分配以輔料制成，其中，琥珀酸美托洛爾與輔料的重量比為1 1. 5 1 3。
2.根據權利要求1所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，所述輔料包括填充劑及粘合劑，所述填充劑包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求2所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，所述填充劑包括微晶纖維素及乳糖，二者的質量比為1 0.5 1 2。
4.根據權利要求1所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，所述緩釋衣層由高分子聚合物添加附加劑制成，所述高分子聚合物為甲基丙烯酸樹脂聚合物和/或乙基纖維素，所述附加劑至少包括抗粘劑，所述抗粘劑的用量占高分子聚合物干重的10% 100%。
5.根據權利要求4所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，所述附加劑還包括致孔劑以及增塑劑，所述致孔劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蔗糖中的一種或兩種以上，增塑劑選自TEC、DBS、聚乙二醇中的一種。
6.根據權利要求4所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，甲基丙烯酸樹脂聚合物為Eudragit NE30D、Eudragit RL, Eudragit RS中的一種或兩種以上的混合物，所述乙基纖維素則選自EC-10Cp、EC-100Cp、乙基纖維素水分散體中的一種或兩種以上的混合物。
7.根據權利要求5所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，所述致孔劑用量占高分子聚合物干重的0 20%，增塑劑用量占高分子聚合物干重的0 10%。
8.根據權利要求1所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其特征在于，緩釋衣層包衣增重為2% 15%。
9.一種琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)制備含藥丸芯將琥珀酸美托洛爾和輔料按重量比1 1.5 1 3過篩混勻后，加入粘合劑溶液制成軟材，用擠出滾圓法制成琥珀酸美托洛爾含藥丸芯，干燥；或將琥珀酸美托洛爾和輔料按重量比1 1.5 1 3過篩混勻后，置于流化床包衣機內，采用泛丸法制成琥珀酸美托洛爾含藥丸芯，干燥；2)制備包衣液取甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素加水或乙醇，再加入抗粘劑、致孔劑、增塑劑攪拌，配成包衣液；3)包緩釋衣層取琥珀酸美托洛爾含藥丸芯置于流化床包衣機內，將包衣液噴于琥珀酸美托洛爾含藥丸芯表面，按照預定的包衣量制得琥珀酸美托洛爾緩釋微丸；4)熟化將琥珀酸美托洛爾緩釋微丸進行熟化；5)制膠囊將熟化后的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸裝入膠囊殼中即可；其中，步驟1)與步驟2、無先后順序。
10.根據權利要求9所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，在琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的緩釋衣層外面還設有保護層，所述保護層包括羥丙基甲基纖維素類、歐巴代系列、遮光劑。
11.根據權利要求9所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，步驟 1)中，所述擠出滾圓法具體為將琥珀酸美托洛爾、輔料混合后加入適量的粘合劑水溶液制成軟材，然后通過篩板擠出并滾圓制成含藥丸芯，再在45°C 55°C的溫度下烘干。
12.根據權利要求9所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，步驟 1)中，所述泛丸法具體為將琥珀酸美托洛爾和輔料置于多功能流化床包衣機內，噴入預先配制好的粘合劑溶液，離心造丸，制得琥珀酸美托洛爾含藥丸芯。
13.根據權利要求9所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，步驟 1)中，所述泛丸法具體為將琥珀酸美托洛爾和輔料置于多功能流化床包衣機內，轉盤轉速設為300rpm 500rpm，進風溫度設為30°C 40°C，品溫控制在25 V 30°C，噴液速度為lOg/min 20g/min，噴入預先配制好的粘合劑溶液，離心造丸，制得琥珀酸美托洛爾含藥丸芯。
14.根據權利要求9所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，步驟 3)中的包緩釋衣層具體為將制得的20目 30目的琥珀酸美托洛爾含藥丸芯置于流化床包衣機內，采用側噴或底噴的方法，將步驟2、制得的包衣液按照預定的包衣增重噴于琥珀酸美托洛爾含藥丸芯表面，即得琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。
15.根據權利要求9所述的琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，步驟 3)的包緩釋衣層過程中，采用側噴的方法包衣時，流化床包衣機的轉盤速度為200rpm ;350rpm，進風溫度為 :35°C，霧化壓力為1. Obar 2. Obar，噴液速度為3g/min 5g/ min ；采用底噴的方法包衣時，進風溫度為 35°C，霧化壓力為0. 8bar 1. ^ar,噴液速度為 lg/min 3g/min。
全文摘要
本發明公開一種琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，由膠囊殼及其內容物構成，所述內容物包括琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，所述琥珀酸美托洛爾緩釋微丸包括琥珀酸美托洛爾含藥丸芯以及包覆在琥珀酸美托洛爾含藥丸芯外的緩釋衣層，所述琥珀酸美托洛爾含藥丸芯由琥珀酸美托洛爾作為活性成分配以輔料制成，其中，琥珀酸美托洛爾與輔料的重量比為1∶1.5～1∶3。本發明的琥珀酸美托洛爾膠囊釋藥穩定，在酸、堿以及水中的釋放行為均達到預期效果。本發明還公開一種琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊的制備方法，與現有技術相比，工藝更加簡單，操作性和重現性好。
文檔編號A61P9/06GK102274205SQ20111020506
公開日2011年12月14日 申請日期2011年7月21日 優先權日2011年7月21日
發明者曲金棟, 陳華兆, 黎煒烘, 黎秉富 申請人:佛山市隆信醫藥科技有限公司