專利名稱：一種甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸二氫麥角毒堿是由4種天然麥角堿組份氫化后形成的甲磺酸鹽，氫化麥角汀、氫化麥角柯寧、α-氫化麥角亭、β-氫化麥角隱亭四者的比例為3 3 2 1。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與多種生物胺如腎上腺素、多巴胺和5-ΗΤ有很多相似之處，使得它可與上述遞質(zhì)的受體結(jié)合，機(jī)動多巴胺和5-ΗΤ受體、拮抗腎上腺素能受體。甲磺酸二氫麥角毒堿治療急性腦缺血的機(jī)制在于它能通過維護(hù)三磷酸腺苷的平衡而使二磷酸腺苷的濃度下降，抑制血小板聚集，減輕血流淤滯，防止血栓形成，改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝和改善腦循環(huán)。甲磺酸二氫麥角毒堿直接抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶，抑制環(huán)磷酸腺苷增多。同時，它還以通過抑制兒茶酚胺對酶的激活作用，從而抑制突觸后神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶和腺苷環(huán)化酶，使ATP的分解緩慢，從而使缺血神經(jīng)細(xì)胞增加了對葡萄糖的利用。另一方面，甲磺酸二氫麥角毒堿可以直接作用于α-腎上腺素能受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管縮舒產(chǎn)生交感神經(jīng)阻滯作用，使血管擴(kuò)張，而達(dá)到治療的作用。臨床上主要用于腦動脈硬化等疾病。臨床還發(fā)現(xiàn)，甲磺酸二氫麥角毒堿能夠阻斷血管外周及中樞受體，擴(kuò)張腦血管，改善微循環(huán)，增加氧供，具有明顯改善與增齡相關(guān)的記憶力減退、定向力障礙、言語功能障礙等輕中度認(rèn)知功能障礙以及因衰老而引起的神經(jīng)精神癥狀的功能。甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋片及其制備工藝，(專利號200810181036)，將藥物加到粘合劑中，作為混合粘合劑加入到輔料及緩釋材料中制成顆粒，壓片，屬于骨架型緩釋片。一旦緩釋片出現(xiàn)部分破損會導(dǎo)致整個制劑的釋放，因此安全性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數(shù)少、血藥濃度平穩(wěn)、安全性更高的劑型的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊。基于此，本發(fā)明還提供一種甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋交囊的制備方法。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是—種甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，包括空心膠囊以及設(shè)置在空心膠囊中的緩釋微丸，按重量計，所述緩釋微丸由70% 95%的載藥丸芯、5% 30%的緩釋層組成，所述載藥丸芯包括1 % 30 %的甲磺酸二氫麥角毒堿、30 % 90 %的輔料以及1 % 5 %的粘合劑。優(yōu)選地，所述載藥丸芯由甲磺酸二氫麥角毒堿、輔料、粘合劑混合后制成，所述輔料為賦形劑，所述賦形劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述載藥丸芯由輔料外覆甲磺酸二氫麥角毒堿及粘合劑制成，所述輔料為空白丸芯，所述空白丸芯為微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯。
優(yōu)選地，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，緩釋層由包衣材料、添加附加劑制成，所述附加劑包括抗粘劑、增塑劑、致孔劑。優(yōu)選地，所述抗粘劑的用量為占包衣材料干重的50% 100%。。優(yōu)選地，包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，包衣材料在緩釋微丸中的重量百分比為5 % 30 %，致孔劑的用量為占包衣材料干重的3 % 30 %，增塑劑的用量為占包衣材料干重的10% 30%。優(yōu)選地，所述甲基丙烯酸樹脂聚合物為EudragitNE30D或EudragitRS30D或 EudragitRL30D，所述乙基纖維素為乙基纖維素水分散體。優(yōu)選地，抗粘劑為滑石粉。優(yōu)選地，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明的一種甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟1)載藥丸芯的制備按重量計，將1 % 30 %的甲磺酸二氫麥角毒堿以及30 % 90 %的輔料以及 5%的粘合劑制成載藥丸芯，干燥；2)包緩釋層將載藥丸芯置于流化床中，采用底噴或測噴的方式，將配置好的緩釋層材料噴到載藥丸芯的表面，制得緩釋微丸；3)熟化將緩釋微丸在30°C 50°C下熟化8 14小時；4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌入空心膠囊中。優(yōu)選地，包緩釋層增重為5% 30%。優(yōu)選地，包緩釋層過程中，流化床的進(jìn)風(fēng)量為20HZ 30HZ，進(jìn)風(fēng)溫度為25 V 35°C，霧化壓力為1. Obar，噴液速度為2g/min 4g/min。優(yōu)選地，步驟1)具體為采用擠出-滾圓法將1 % 30 %的甲磺酸二氫麥角毒堿以及30 % 90 %的輔料混合均勻，加入 5%的粘合劑制成軟材，而后擠出、滾圓，制成載藥丸芯，干燥，篩選出 20 40目的載藥丸芯；或采用離心造丸方法將粘合劑噴到 30%的甲磺酸二氫麥角毒堿以及 30 % 90 %的輔料混合粉末的表面，在離心力的作用下，逐漸形成載藥丸芯，干燥，篩選出 20 40目的載藥丸芯；其中，甲磺酸二氫麥角毒堿與輔料采用等量遞增的方法混合均勻。優(yōu)選地，按重量計，步驟1)也可具體為在30% 90%的輔料-空白丸芯上噴覆 30%的甲磺酸二氫麥角毒堿與 5%的粘合劑制成的混合溶液，干燥，篩選出20 40目的載藥丸芯。
其中，熟化采用恒溫干燥箱，即將緩釋微丸置于恒溫干燥箱中。本發(fā)明的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其中的緩釋微丸粒徑均勻，釋藥穩(wěn)定，對胃腸道刺激性小，能夠8小時以上持續(xù)釋藥。本發(fā)明研制的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊， 能夠8小時以上持續(xù)釋放藥物，每天服用一次，由于膠囊中的緩釋微丸由很多粒徑均勻的小丸組成，個別微丸的破損不會導(dǎo)致整個制劑的釋放，比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩(wěn)，生物利用度高。本發(fā)明的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法，采用擠出-滾圓的方法或離心造丸法或空白丸芯噴藥法制備載藥丸芯，而后采用流化床包緩釋層，工藝簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法的流程圖；圖2為本發(fā)明實施例一 實施例三制得的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊體外釋放度釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖和具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。參見圖1，本發(fā)明的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法包括如下步驟1)制備載藥丸芯；2)包緩釋層；3)熟化；4)制成膠囊。以下通過實施例一 實施例三進(jìn)一步詳述實施例一1、載藥丸芯的制備
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，包括空心膠囊以及設(shè)置在空心膠囊中的緩釋微丸，按重量計，所述緩釋微丸由70% 95%的載藥丸芯、5% 30%的緩釋層組成，所述載藥丸芯包括1 % 30 %的甲磺酸二氫麥角毒堿、30 % 90 %的輔料以及1 % 5%的粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，所述載藥丸芯由甲磺酸二氫麥角毒堿、輔料、粘合劑混合后制成，所述輔料為賦形劑，所述賦形劑為乳糖、 淀粉、微晶纖維素、糊精中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，所述載藥丸芯由輔料外覆甲磺酸二氫麥角毒堿及粘合劑制成，所述輔料為空白丸芯，所述空白丸芯為微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，緩釋層由包衣材料添加附加劑制成，所述附加劑包括抗粘劑、增塑劑、致孔劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，所述抗粘劑的用量為占包衣材料干重的50% 100%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，包衣材料在緩釋微丸中的重量百分比為5% 30%， 致孔劑的用量為占包衣材料干重的3% 30%，增塑劑的用量為占包衣材料干重的10% 30%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，所述甲基丙烯酸樹脂聚合物為EudragitNE30D或EudragitRS30D或EudragitRL30D，所述乙基纖維素為乙基纖維素水分散體。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，抗粘劑為滑石粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，其特征在于，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物， 所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。
11.一種甲磺酸二氫麥角毒堿的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)載藥丸芯的制備按重量計，將 30%的甲磺酸二氫麥角毒堿以及30% 90%的輔料以及 5%的粘合劑制成載藥丸芯，干燥；2)包緩釋層將載藥丸芯置于流化床中，采用底噴或測噴的方式，將配置好的緩釋層材料噴到載藥丸芯的表面，制得緩釋微丸；3)熟化將緩釋微丸在30°C 50°C下熟化8 14小時；4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌入空心膠囊中。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于， 包緩釋層增重為5% 30%。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于， 包緩釋層過程中，流化床的進(jìn)風(fēng)量為20HZ 30HZ，進(jìn)風(fēng)溫度為25°C 35°C，霧化壓力為 1. Obar, BtyMiS^J 2g/min 4g/min。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于， 步驟1)具體為采用擠出-滾圓法將 30%的甲磺酸二氫麥角毒堿以及30% 90%的輔料混合均勻，加入1 % 5%的粘合劑制成軟材，而后擠出、滾圓，制成載藥丸芯，干燥，篩選出20 40目的載藥丸芯；或采用離心造丸方法將1 % 5 %的粘合劑噴到1 % 30 %的甲磺酸二氫麥角毒堿以及30% 90%的輔料混合粉末的表面，在離心力的作用下，逐漸形成載藥丸芯，干燥，篩選出20 40目的載藥丸芯。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于， 按重量計，步驟1)具體為在30% 90%的輔料-空白丸芯上噴覆 30%的甲磺酸二氫麥角毒堿與 5%的粘合劑制成的混合溶液，干燥，篩選出20 40目的載藥丸芯。
全文摘要
本發(fā)明公開一種甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，包括空心膠囊以及設(shè)置在空心膠囊中的緩釋微丸，按重量計，所述緩釋微丸由70％～95％的載藥丸芯、5％～30％的緩釋層組成，所述載藥丸芯包括1％～30％的甲磺酸二氫麥角毒堿以及30％～90％的輔料以及1％～5％的粘合劑。本發(fā)明的甲磺酸二氫麥角毒堿緩釋膠囊，能夠8小時以上持續(xù)釋放藥物，每天服用一次，由于膠囊中的緩釋微丸由很多粒徑均勻的小丸組成，個別微丸的破損不會導(dǎo)致整個制劑的釋放，比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，粒徑均勻，釋藥穩(wěn)定，血藥濃度更加平穩(wěn)，生物利用度高。本發(fā)明的制備方法采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK102266310SQ20111020509
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者曲金棟, 陳華兆, 黎煒烘, 黎秉富 申請人:佛山市隆信醫(yī)藥科技有限公司