專利名稱：一種抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，特別是涉及一種抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一，而由脂質代謝紊亂所致的高脂血癥(俗稱高血脂)是動脈粥樣硬化、冠心病和其他心腦血管疾病的重要危險因素。降低血脂可降低這些疾病的發生率和死亡率，對心腦血管疾病的防治具有積極的作用，因此高脂血癥的防治越來越受到人們的關注。高脂血癥以血漿中各種脂蛋白譜的改變為特征，包括血總膽固醇(TC)水平升高、甘油三酯(TG)水平升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高。血脂過高容易誘導動脈壁出現動脈粥樣硬化的病變，增加斑塊的不穩定性，最終導致急性心血管事件的發生。隨著近年來我國經濟的快速發展和人們飲食結構的改變，高能量、高膽固醇、高飽和脂肪酸食物在人們膳食結構中的比例越來越高，使得高血脂癥的發病率也越來越高，發病年齡日趨年輕化。加之社會人口老齡化的到來，心血管疾病中由高血脂引起的疾病比例正呈逐年上升的趨勢，中老年人群中，高血脂癥已經非常普遍，已占中老年人口 50%以上。臨床根據膽固醇及甘油三脂的含量情況將高脂血癥分為以下三型①高膽固醇血癥；②聞甘油二脂血癥；③聞膽固醇、聞甘油二脂血癥。中國人群的聞甘油二脂血癥發生率明顯高于白色人種。常用降血脂藥根據其機制及作用特點可分為以下幾種他汀類(I)選擇性抑制HMG-CoA使肝臟膽固醇合成受阻，引起細胞內膽固醇減少；(2)反饋性調節LDL受體活性，促進血漿中LDL-C的清除，降低血漿LDL的濃度；(3)通過降低膽固醇的含量、減少肝臟中VLDL的合成、增加其分解，進而降低VLDL0貝特類(I)是降低甘油三脂TG水平最有效的藥物，對LDL-C療效差；(2)主要是增強脂蛋白酶活性促進VLDL的分解，其降解增多可引起HDL濃度升聞;(3)促進過氧化物酶體增生，抑制脂肪酸的合成，減少TG和VLDL的合成。煙酸類(I)維生素B3，水溶性維生素；(2)為脂肪組織內酯酶系統的抑制劑，減少游離脂肪酸向肝內轉移，降低VLDL的產生和分泌；(3)引起HDL分解代謝減少；
(4)抑制TXA2，增加PGI2，抑制血小板聚集。膽酸鰲合劑類(I)在腸道與膽汁酸結合，防止其重吸收，使其排泄率增加10倍；(2)膽汁酸的清除，激活7a_羥化酶，促進TC在肝臟中代謝；(3) TC的減少，促進LDL的分解加快。多烯類 (I)調血脂作用降低TG、VLDL,升高HDL ；(2)非調血脂作用?？寡趸幗档蚅DL、TG，其降低LDL的程度大于HDL。目前臨床應用最多的他汀類和貝特類降脂藥物，其作用明顯，療效穩定。前者對高膽固醇血癥的治療效果確切，明顯降低LDL，同時對HDL不影響或略有升高，在治療高脂血癥同時，對動脈粥樣硬化有明顯的治療效果；后者是降低甘油三脂(TG)水平最有效的藥物，對LDL-C療效差。盡管這些藥物的療效已獲肯定，但不良反應發生率較高，尤其對需要同時治療高膽固醇、高甘油三脂血癥時合并應用這二種藥物可引起橫紋肌溶解等危及生命的嚴重不良反應。因此開發新型降脂及防治動脈粥樣硬化藥物十分必要。中醫理論認為，沙棘性酸、澀、溫，具有活血、散瘀、化滯功效；蒲黃性甘、平，具有行血祛瘀功效；昆布性咸、寒，具有軟堅散結功效。三藥配伍，其化瘀消痰，軟堅散結作用更強?，F代醫學所說的“高血脂”和“動脈粥樣硬化”與中醫的“血瘀”、“痰濁”等緊密相關。本發明系將傳統中醫藥理論與現代科學技術相結合，研究開發臨床療效好，不良反應少的治療和預防高血脂和動脈粥樣硬化中藥制劑。

發明內容
本發明的目的是提供一種療效確切，毒副作用少，生產成本低的抗高血脂和動脈粥樣硬化的中藥制劑。 本發明的另一目的是提供該藥的制備工藝。本發明的目的可以通過以下方案實現一種抗高血脂和動脈粥樣硬化的中藥制劑，由以下重量份的原料藥組成沙棘O. 5-3份,蒲黃O. 5-3份。進一步的，還包括昆布O. 3-3份。其中，各重量份的原料藥優選為沙棘I份，蒲黃I份，昆布I份。此中藥制劑的制劑指的是片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、滴丸劑、顆粒劑、糖漿劑、合劑、酒劑、口服液劑或口含片劑等任何一種藥劑學上所指的劑型。本發明的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥的制備工藝，可采用以下兩種制備工藝的任何一種I、合并提取(I)取沙棘和蒲黃，加體積濃度比為30% -95%的乙醇回流提取1-3次，每次4_10倍，每次提取1-3小時，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，得醇提液；(2)將步驟(I)所得的醇提液于大孔樹脂上樣，以O. 3-3倍柱體積水洗脫，洗脫液棄去；(3)以O. 5-5倍柱體積、體積濃度比為10% -30%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇后棄去；(4)以O. 5-8倍柱體積、體積濃度比為31%-95%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮至25-60°C時相對密度為I. 0-1. 4，得沙棘和蒲黃浸膏；(5)取昆布，加水煎煮1—4次，每次6—15倍量水煎O. 5—5小時，濾過，合并濾液，濃縮至每毫升相當于O. 2-5克生藥，加乙醇至體積濃度比30% -90%進行醇沉，離心，取沉淀，得昆布提取物；(6)將步驟(4)所得沙棘和蒲黃浸膏與步驟(5)所得昆布提取物合并，加入適量輔 料，混勻，得到中間體，再制成所需劑型，得沙棘、蒲黃和昆布三味原料藥制劑。2、分開提取(I)取沙棘，加體積濃度比為30% -95%的乙醇回流提取1_3次，每次4_10倍，每次提取1-3小時，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，得醇提液；(2)將步驟(I)所得的醇提液于大孔樹脂上樣，以O. 3-3倍柱體積水洗脫，洗脫液棄去；(3)以O. 5-5倍柱體積、體積濃度比為10% -30%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇后棄去；(4)以O. 5-8倍柱體積、濃度體積濃度比為31 % -95%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮至25-60°C時相對密度為I. 0-1. 4，得浸膏；(5)取蒲黃，加體積濃度比為30% -95%的乙醇回流提取1_3次，每次4_10倍，每次提取1-3小時，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，得醇提液；(6)將步驟(5)所得醇提液于大孔樹脂上樣，以O. 3-3倍柱體積水洗脫，洗脫液棄去;(7)以O. 5-5倍柱體積、體積濃度比為10% -30%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇后
棄去；(8)以O. 5-8倍柱體積、體積濃度比為31%-95%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮至25-60°C時相對密度為I. 0-1. 4，得浸膏；(9)取昆布，加水煎煮1—4次，每次6—15倍量水煎O. 5—5小時，濾過，合并濾液，濃縮至每毫升相當于O. 2-5克生藥，加乙醇至體積濃度比30% -90%進行醇沉，離心，取沉淀，得提取物；(10)將步驟(4)所得沙棘浸膏與步驟(8)所得蒲黃浸膏及步驟(9)所得昆布提取物合并，加入適量輔料，混勻，得到中間體，再制成所需劑型，得沙棘、蒲黃和昆布三味原料藥制劑。上述兩種制備工藝(合并提取和分開提取)，所制得的中間體中均含有以下有效成分異鼠李素0.01% -11. 0% (G/G)；槲皮素0.01% -11. 0% (G/G)；山奈酚0.02% -21. 0% (G/G)；異鼠李素-3-0-新橙皮苷0.02% -21. 0% (G/G)；
香蒲新苷0.01% -18. 0% (G/G)。上述三種原料藥須按中國藥典2010年版(一部)規定檢驗合格。藥效試驗結果表明，本發明具有以下藥效作用I、本發明藥物可顯著降低血清CHO和TG試驗結果顯示，陽性藥阿托伐他汀可非常顯著降低高脂血癥大鼠CHO含量(P<0.01,與模型組比較)，但對TG降低作用與模型組比較差異無統計學顯著意義(P >O. 05，與模型組比較)。本發明藥物組大鼠血清TG和CHO含量與模型組比較均有非常明顯的降低作用(P < O. 01，與模型組比較)，其同時降低TG和CHO的作用優于陽性藥阿托伐他汀。結果表明，沙棘和蒲黃配伍后(本發明藥物)的藥效優于沙棘單味和蒲黃單味。
2、本發明藥物可顯著提高HDL-C和H/L，降低LDL-C試驗結果表明，本發明藥物降低LDL-C的作用非常顯著(P < O. 01，與模型組比較)，且有升高HDL-C和H/L的作用(P < O. 05，與模型組比較)。結果表明，沙棘和蒲黃配伍后(本發明藥物)的藥效優于沙棘單味和蒲黃單味。3、本發明藥物可顯著改善動脈粥樣硬化血清脂質試驗結果表明，本發明藥物可非常顯著降低動脈粥樣硬化大鼠血清膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白含量，升高高/低密度脂蛋白比值(P < O. 01，與模型組比較)，對高密度脂蛋白含量無明顯影響(P >0.05，與模型組比較)；陽性對照藥辛伐他汀雖可非常顯著降低動脈粥樣硬化大鼠血清膽固醇和低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白和高/低密度脂蛋白比值(P<0.01，與模型組比較)，但對模型大鼠血清甘油三酯無明顯影響(P>O. 05，與模型組比較)。結果表明，沙棘和蒲黃配伍后(本發明藥物)對動脈粥樣硬化大鼠有明顯的降血脂作用。4、本發明藥物可防止動脈粥樣硬化血管病變試驗結果表明，模型組大鼠在肌肉注射VD3和高脂飼料后動脈明顯形成動脈粥樣硬化病變，其斑塊長度和面積與正常組相比差異有非常顯著意義(P <0.01)。模型大鼠灌胃給予本發明藥物，無一例出現動脈粥樣硬化血管病變(P <0.01，與模型組比較)。結果表明，沙棘和蒲黃配伍后(本發明藥物)有明顯的防治動脈粥樣硬化的藥效。安全性試驗結果表明，本發明未見明顯毒副作用。本發明的優點本發明提供的中藥制劑科學合理，既符合傳統中醫藥理論，又經現代藥理毒理試驗證明治療高血脂和動脈粥樣硬化藥效確切，無明顯毒副作用，臨床用藥安全。本發明制備工藝系根據每種藥材所含有效成分的理化性質，分別用醇提和水提工藝，不僅保證了有效成分的含量，還減少了雜質，降低服用劑量，且生產成本低，易于批量生產。
具體實施例方式本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案而非限制。實施例I、本發明藥物片劑的制備步驟I)取沙棘500g，蒲黃500g，用8倍量體積濃度比為70% (V/V)的乙醇浸潰2小時，回流提取2次，第一次2小時，第二次7倍量乙醇，1. 5小時，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，得醇提液；將醇提液于AB-8大孔樹脂上樣，以I. 5倍柱體積水洗脫，洗脫液棄去；繼續以3倍柱體積、濃度為20% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇后棄去；繼續以4倍柱體積、濃度為70% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮至50°C時相對密度為I. 25，得
沙棘蒲黃浸膏；步驟2)將30g淀粉加入步驟I)制得的沙棘蒲黃浸膏中，混勻，80°C干燥，粉碎，過40目篩，加入微晶纖維素20g，用7%淀粉漿制軟材，過14目篩制粒，60°C干燥至水分低于
5%，過14目篩整粒，按整粒后重量的I %加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，得沙棘蒲黃兩味藥制得的片劑1000片。步驟3)取昆布500克，加水煎煮2次，第一次10倍量水煎2小時，第二次8倍量水煎I. 5小時，濾過，合并濾液，濃縮至每毫升相當于I克生藥，加乙醇至70%進行醇沉，離 心，取沉淀，得提取物；步驟4)將經步驟I)制得的沙棘蒲黃浸膏與經步驟3)制得的昆布提取物合并，力口入28g淀粉，混勻，80°C干燥，粉碎，過40目篩，加入微晶纖維素18g，用7%淀粉漿制軟材，過14目篩制粒，60°C干燥至水分低于5%,過14目篩整粒,按整粒后重量的I %加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，得沙棘、蒲黃和昆布三味藥物制得的片劑1000片。實施例2、本發明藥物膠囊劑的制備步驟I)取沙棘800g，用9倍量80% (V/V)乙醇浸潰I. 5小時，回流提取2次，第一次2小時，第二次8倍量乙醇，I小時，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，得醇提液；將醇提液于YWD12G大孔樹脂上樣，以I倍柱體積水洗脫，洗脫液棄去；繼續以2倍柱體積、濃度為30% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇后棄去；繼續以4倍柱體積、濃度為80% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮至40°C時相對密度為I. 20，得沙棘浸膏；步驟2)取蒲黃900g，用8倍量70% (V/V)乙醇浸潰2小時，回流提取2次，第一次2小時，第二次7倍量乙醇，I小時，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，得醇提液；將醇提液于YWD12G大孔樹脂上樣，以I倍柱體積水洗脫，洗脫液棄去；繼續以2倍柱體積、濃度為30% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇后棄去；繼續以4倍柱體積、濃度為80% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮至50°C時相對密度為I. 20，得蒲黃浸膏；步驟3)將沙棘浸膏和蒲黃浸膏合并，加入淀粉100g，混勻，70°C干燥至水分低于5%，過7號篩，裝膠囊，得沙棘蒲黃兩味藥制得的膠囊1500粒。步驟4)取昆布600克，加10倍量水煎煮，濾過，濃縮至每毫升相當于I. 2克生藥，加乙醇至70%進行醇沉，離心，取沉淀，得提取物；步驟5)將經步驟I)制得的沙棘浸膏和經步驟2)制得的蒲黃浸膏及步驟4)制得的昆布提取物合并，加入淀粉100g，混勻，70°C干燥至水分低于5%，過7號篩，裝膠囊，得沙棘、蒲黃和昆布三味藥制得的膠囊2000粒。實施例3、本發明藥物有效成分測定I、異鼠李素、山奈酚及槲皮素含量測定分別取實施例2中的步驟3)中烘干并過7號篩的粉末(沙棘蒲黃中間體)O. 5g和步驟5)中烘干并過7號篩的粉末(沙棘、蒲黃和昆布中間體)0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入乙醇50ml，稱定重量，加熱回流I小時，放冷，再稱定重量，用乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液25ml，置具塞錐形瓶中，加鹽酸3. 5ml，在75°C水浴中加熱水解I小時，冷卻，轉移至50ml容量瓶中，加乙醇至刻度。用HPLC法測定(中國藥典2010年版一部附錄IVD)。條件十八烷基硅烷鍵合硅膠柱；流動相甲醇-O. 4%磷酸(58 42) ；UV檢測器370nm ;對照品異鼠李素(含量大于98% ),山奈酹(含量大于98% ),槲皮素(含量大于98% )。步驟3)中的過篩粉末(沙棘蒲黃中間體)測得異鼠李素含量為1.81% ;山奈酚含量為5. 63% ;槲皮素含量為I. 10%。步驟5)中的過篩粉末(沙棘、蒲黃和昆布中間體)測得異鼠李素含量為I. 03% ；山奈酚含量為3. 96% ;槲皮素含量為O. 81%。2、異鼠李素-3-0-新橙皮苷和香蒲新苷含量測定分別取實施例2中的步驟3)中烘干并過7號篩的粉末(沙棘蒲黃中間體)O. 5g 和步驟5)中烘干并過7號篩的粉末(沙棘、蒲黃和昆布中間體)0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，冷浸12小時后加熱回流I小時，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，用HPLC法測定(中國藥典2010年版一部附錄IVD)。條件十八烷基氯硅烷鍵合硅膠柱；流動相乙腈-O. 05%磷酸溶液(15 85) ；UV檢測器254nm ;對照品異鼠李素-3-0-新橙皮苷(含量大于98% );香蒲新苷(含量大于98% )。步驟3)中的過篩粉末(沙棘蒲黃中間體)測得異鼠李素-3-0-新橙皮苷含量為
9.72% ;香蒲新苷含量為5. 13%。步驟5)中的過篩粉末(沙棘、蒲黃和昆布中間體)測得異鼠李素-3-0-新橙皮苷含量為7. 60% ;香蒲新苷含量為3. 92%。實施例4、降血脂藥效試驗通過高脂飼料誘導的大鼠脂質代謝紊亂模型，觀察本發明藥物對大鼠脂質代謝紊舌L的影響。(說明在所有藥效試驗中，本發明藥物動物給藥樣品均用實施例2中的中間體配制)I、試驗方法雄性SD大鼠24只，體重160 180g，適應性喂養5天，將動物按體重分層后應用隨機數字表隨機分為4組，每組6只。高脂飼料配比如下豬油10%，膽固醇2%，丙基硫氧嘧啶0.2%，豬膽鹽0.5%，基礎飼料87.3%。
權利要求
1.一種抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑，其特征在于， 由O. 5-3重量份的沙棘和O. 5-3重量份的蒲黃這兩味原料藥制成。
2.根據權利要求I所述的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑，其特征在于，沙棘和蒲黃的兩味原料藥制劑中，沙棘和蒲黃的重量份均為I份。
3.根據權利要求I所述的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑，其特征在于，還包括O. 3-3重量份的昆布。
4.根據權利要求3所述的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑，其特征在于，沙棘、蒲黃和昆布三味原料藥制劑中，沙棘、蒲黃和昆布的重量份均為I份。
5.根據權利要求4所述的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑，其特征在于，所述的劑型是片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、滴丸劑、顆粒劑、糖漿劑、合劑、酒劑、口服液劑或口含片劑。
6.一種制備如權利要求I至5所述的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑的工藝，其特征在于，包含下列步驟 (1)取沙棘和蒲黃，加體積濃度比為30%-95%的乙醇回流提取1-3次，每次4-10倍，每次提取1-3小時，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，得醇提液； (2)將經步驟(I)所得的醇提液于大孔樹脂上樣，以O.3-3倍柱體積水洗脫，洗脫液棄去; (3)將經步驟(2)洗脫得的醇提液，以O.5-5倍柱體積、體積濃度比為10% -30%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇后棄去； (4)將經步驟(3)洗脫得的醇提液，以O.5-8倍柱體積、體積濃度比為31% -95%的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮至25-60°C時相對密度為I. 0-1. 4，得沙棘蒲黃浸膏； (5)將步驟(4)所得的沙棘和蒲黃浸膏加入適量輔料，得到沙棘蒲黃浸膏的中間體，再制成所需劑型，即得沙棘和蒲黃兩味原料藥制劑； (6)取昆布，加水煎煮1—4次，每次6—15倍量水煎O.5—5小時，濾過，合并濾液，濃縮至每毫升相當于O. 2-5克生藥，加乙醇至體積濃度比為30% -90%，進行醇沉，離心，取沉淀，得昆布提取物； (7)將步驟(4)所得的沙棘蒲黃浸膏與步驟(6)所得的昆布提取物合并，加入適量輔料，混勻，得到沙棘蒲黃浸膏和昆布提取物的中間體，再制成所需劑型，即得沙棘、蒲黃和昆布三味原料藥制劑。
7.根據權利要求6所述的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥的制備工藝，其特征在于，所述沙棘和蒲黃分開按照步驟I)至步驟4)的方法進行提醇、脫洗、濃縮得相應的單味浸膏。
8.根據權利要求6或7所述的抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥的制備工藝，其特征在于，步驟5)中制得的沙棘蒲黃浸膏的中間體或步驟7中)制得的沙棘蒲黃浸膏和昆布提取物的中間體中，含有以下有效成分 異鼠李素0.01%-11.0% (G/G)； 槲皮素:0.01% -11.0% (G/G)； 山奈酚0· 02%-21. 0% (G/G)； 異鼠李素-3-0-新橙皮苷0. 02% -21.0% (G/G)；香蒲新苷 :0. 01% -18. 0% (G/G)。
全文摘要
本發明公開了一種抗高血脂及動脈粥樣硬化的中藥制劑及其制備工藝，所述制劑由0.5-3重量份的沙棘和0.5-3重量份的蒲黃這兩味原料藥制成，還可包括0.3-3重量份的昆布。本發明提供的中藥制劑科學合理，既符合傳統中醫藥理論，又經現代藥理毒理試驗證明治療高血脂和動脈粥樣硬化藥效確切，無明顯毒副作用，臨床用藥安全。本發明制備工藝系根據每種藥材所含有效成分的理化性質，分別用醇提和水提工藝，不僅保證了有效成分的含量，還減少了雜質，降低服用劑量，且生產成本低，易于批量生產。
文檔編號A61P3/06GK102949535SQ20111024948
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月29日 優先權日2011年8月29日
發明者夏玉葉, 袁寧生, 閔旸 申請人:蘇州同立醫藥技術有限公司