專利名稱：磷酸肌醇類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種磷酸肌醇類化合物及其制備方法，以及該磷酸肌醇類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
磷酸肌醇類化合物作為細胞中主要的一類第二信使，在細胞信號轉導中發揮重要作用。磷酸肌醇類化合物調控著各種離子通道(鈣、氯、鉀、鈉)，與很多生理活動及疾病的產生息息相關。磷酸肌醇在細胞體內轉導信號的機理與磷酸肌醇的產生、代謝及生物轉化過程密切相關，其本質是這些分子發生了各種化學反應(磷酸化/去磷酸化，磷脂化/去磷脂化，以及與磷酸肌醇受體相互作用)。這些反應過程相互轉化，錯綜交替，呈現極為復雜的網絡調控系統(Abel K. , Anderson R. A. , Shears S. B. , Phosphatidyl inositol andinositol phosphate metabolism. Journal of Cell Science. 2001,114 :2207-2208)。 近年來研究發現磷酸肌醇介導的信號轉導通路與癌癥的產生具有相關性，已經成為了抗癌藥物研發的重要祀標(Datta S. R. , Dudek H. , Tao X. , et al. Aktphosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic deathmachinery. Cell. 1997,91 :231-241)。大量的研究發現某些特定的信號轉導通路在幾乎每一種人的腫瘤細胞中都是處于非調控狀態的，例如肺癌、結腸癌、乳腺癌、黑素瘤、腦癌、胃癌等(Vivanco I. , Sawyers C. L. , The phosphatidyl inositol 3-kinase-AKT pathway inhuman cancer. Nature Reviews Cancer. 2002, 2 :489-501),有效的信號轉導通路抑制劑可以在抑制癌細胞增殖的同時促進癌細胞的凋亡，而且針對多種靶標的小分子抑制劑具有更好的應用價值，臨床研究也發現尤其在固體腫瘤中，多重靶標比單一靶標具有更好的治療效果(Shaw R. J. , Cantley L. C. , Ras, PI (3)K and mTOR signalling controls tumourcell growth. Nature. 2006,441 :424-430)。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)在肺癌中常見，占其總數的 80%-85%,主要包括鱗癌(squamous cell carcinoma, SCC)、腺癌(adeno carcinoma,AC)和大細胞癌(large cell cancer, LCC)三種亞型。與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚，發現時多已成為晚期，而晚期NSCLC患者的5年生存率仍不足 10% (Gupta A. K. , Soto D. E. , Feldman M. D. , et al. Signaling pathways in NSCLCas a predictor of outcome and response to therapy. Lung. 2004,182 :151-162)。在臨床上，對于晚期非小細胞肺癌患者，多采用順鉬類藥物與其他化療藥物聯用的治療手段，延長患者的生存期，但順鉬類藥物具有較嚴重的毒副作用。研究表明，非小細胞肺癌細胞對于化療藥物的抵抗力增強與磷酸肌醇介導的信號通路有著緊密的聯系(Brognard J.，Clark A. S. , Ni Y. C. , et al. Akt/protein kinase B is constitutively active innon-small cell lung cancer cells and promotes cellular survival and resistanceto chemotherapy and radiation. Cancer Research. 2001,61 :3986-3997)。因此，基于憐酸肌醇介導的信號轉導通路，開發新型抗腫瘤藥物具有理論和應用價值。
目前，基于磷酸肌醇類化合物還沒有藥物進入臨床。磷酸肌醇類化合物作為藥物先導化合物急需解決的兩個問題是細胞穿透性的問題和磷酯酶穩定性的問題。
發明內容
本發明的目的是為了克服磷酸肌醇類化合物在細胞穿透性和磷酯酶穩定性方面的缺點，提供一種細胞穿透性好和磷酯酶穩定性高的磷酸肌醇類化合物，以及提供它們的制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明中，發明人基于磷酸肌醇介導的信號轉導通路，充分考慮到磷酸肌醇類化合物作為藥物先導化合物在細胞穿透性和磷酯酶穩定性方面存在的瓶頸，通過合理的分子設計，合成了一系列具有磷酸三酯結構的磷酸肌醇類化合物。具體地，根據本發明的第一方面，本發明提供一種磷酸肌醇類化合物，其特征在于，該磷酸肌醇類化合物具有如式I所示的結構，
權利要求
1.一種磷酸肌醇類化合物，其特征在于，該磷酸肌醇類化合物具有如式I所示的結構，
2.根據權利要求I所述的化合物，其中，該化合物具有式III所示的結構，其中， R1-R6中的兩個基團形成縮酮基和/或縮醛基，HR4和R5中除形成縮酮基和/或縮醛基以外的基團中的一個為式II所示的基團，R1-R6中除形成縮酮基和/或縮醛基和除式II所示的基團以外的基團各自獨立地為羥基和/或C7-C10的芳氧基； 或者，R1-R6各自獨立地為式II所示的基團、羥基和C7-C10的芳氧基中的至少一種；
3.根據權利要求I所述的化合物，其中，該化合物具有式IV所示的結構，民、1 4和&各自獨立地為式II所示的基團、羥基和C7-C10的芳氧基中的至少一種，
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，該化合物具有式IV所示的結構，
5.根據權利要求1所述的化合物，其中，該化合物具有式III所示的結構，
6.根據權利要求1所述的化合物，其中，該化合物具有式III所示的結構，
7.根據權利要求1所述的化合物，其中，該化合物具有式III所示的結構，
8.一種磷酸肌醇類化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括， (1)在羥基磷酰化反應條件和惰性氣體保護下，將式I所示的化合物、式V所示的化合物、四唑與第一有機溶劑接觸，得到第一產物； (2)在三價磷氧化條件下，將所述第一產物與氧化劑接觸，得到含有五價磷的第二產物，
9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述羥基磷酰化反應條件包括，溫度為20-40°C，時間為10-24小時；所述第一有機溶劑選自二氯甲烷和/或乙腈。
10.根據權利要求8所述的方法，其中，所述三價磷氧化條件包括，溫度為-78°c至30°C，時間為1-6小時；所述氧化劑為間氯過氧苯甲酸、過氧叔丁醇和過氧乙酸中的至少一種。
11.根據權利要求8-10中任意一項所述的方法，其中，該方法還包括，在酸性水解條件下，將所述第二產物與無機酸和第二有機溶劑接觸，得到酸解產物。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，所述酸性水解條件包括，溫度為20-40°C，時間為1-3小時；所述第二有機溶劑選自甲醇和/或乙醇。
13.根據權利要求11所述的方法，其中，該方法還包括，在第一催化氫化條件下，將所述酸解產物與第一催化氫化催化劑、氫氣和第三有機溶劑接觸，得到第一催化氫化產物。
14.根據權利要求13所述的方法，其中，所述第一催化氫化條件包括，溫度為20-40°C，時間為10-24小時；所述第一催化氫化催化劑為Pd/C催化劑和/或Pd(OH)2/C催化劑；所述第三有機溶劑為乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一種。
15.一種磷酸肌醇類化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括，在磷酰化反應條件下，將式I所示的化合物、式VI所示的化合物、強堿與第四有機溶劑接觸，得到第三產物，
16.根據權利要求15所述的方法，其中，所述磷酰化反應條件包括溫度為20-40°C，時間為10-24小時；所述強堿為氫化鈉和/或氫化鉀；所述第四有機溶劑選自二甲基甲酰胺和/或四氫呋喃。
17.一種磷酸肌醇類化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括， (1)在羥基氧化反應條件下，將式I所示的化合物、2-碘酰基苯甲酸與第五有機溶劑接觸，得到酮化合物；(2)在霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應條件和惰性氣體保護下，將所述酮化合物、式VII所示的化合物、二異丙基氨基鋰與第六有機溶劑接觸，得到第四產物，
18.根據權利要求17所述的方法，其中，所述羥基氧化反應條件包括溫度為20-40°C，時間為10-30小時；所述第五有機溶劑為二甲基亞砜。
19.根據權利要求17所述的方法，其中，所述霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應條件包括，溫度為_80°C至40°C，時間為10-40小時；所述第六有機溶劑為四氫呋喃和/或醚。
20.根據權利要求17-19中任意一項所述的方法，其中，該方法還包括，在第二催化氫化反應條件下，將所述第四產物與第二催化氫化催化劑、氫氣和第七有機溶劑接觸，得到第二催化氫化產物。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述第二催化氫化反應條件包括，溫度為20-40°C，時間為10-24小時；所述第二催化氫化催化劑為Pd/C催化劑和/或Pd(OH)2A^t化劑，所述第七有機溶劑為乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一種。
22.根據權利要求20所述的方法，其中，該方法還包括，(1)在連接烷酰基保護基以保護羥基的反應條件下，將脫除保護基后的所述第二還原產物與4-二甲氨基吡啶、總碳原子數為4-12的烷酸酐和第八有機溶劑接觸，得到第五產物；和/或 (2)在連接烷酰氧亞烷基保護基以保護膦酸基團的條件下，在惰性氣體保護、無水和避光條件下，將脫除膦酸上的保護基后的所述第二還原產物或脫除磷酸上的保護基后的所述第五產物依次與二異丙基乙基胺和第九有機溶劑、以及與烷酰氧亞烷基溴和第十有機溶劑接觸。
23.權利要求1-7中任意一項所述的化合物和權利要求8-22中任意一項所述的方法制得的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種磷酸肌醇類化合物，磷酸肌醇類化合物的制備方法，以及這些磷酸肌醇類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。利用非小細胞肺癌細胞對本發明的化合物進行了抑制腫瘤細胞生長的活性測試，證明本發明的化合物均具有較高的抑制腫瘤細胞生長的活性，其中有些化合物的抑制活性甚至與順鉑的活性相當，說明本發明的化合物具有良好的細胞穿透性和磷酯酶穩定性，可用于抗腫瘤藥物的開發。
文檔編號A61K31/695GK102977145SQ20111025790
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月2日 優先權日2011年9月2日
發明者席真, 宋凡波, 王廷, 崔全斌, 周凱, 劉建兵 申請人:南開大學