專利名稱：作為前藥的達比加群的酯衍生物的制作方法
作為前藥的達比加群的酯衍生物技術領域
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及達比加群的酯衍生物及其制備方法，含有這些衍生物的藥物組合物以及所述化合物及藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。
達比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發的具有多種特點的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市,商品名為Pradaxa,用于防治急性靜脈血栓(VTE)。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的又一個里程碑。美國食品和藥品監督管理局2010年10月19日批準Pradaxa膠囊(達比加群酯)為在有心律異常(心房顫動)患者中預防中風和凝血。
凝血酶是細胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中具有重要作用，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構成不溶性血栓基質；另一方面，其能誘導血小板活化和聚集，進而引發一系列次級凝血級聯反應。達比加群酯為前藥，在體內轉化為有活性的達比加群，達比加群通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝血效應。達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是用于口服的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。藥物結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。
但是達比加群酯的口服生物利用度較低(< 6. 5% )，因此有待進一步提高。
權利要求
1.具有式I結構的達比加群的酯衍生物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1所述的具有式I結構的達比加群的酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為H或C1-C2的烷基，R2為C1-C8的烷基。
3.根據權利要求1-2任一項所述的具有式I結構的達比加群的酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述衍生物選自如下結構式所代表的化合物
4.-種藥物組合物，它包括至少一種如權利要求1-3任一項所述的具有式I結構的達比加群的酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
5.權利要求1-4任一項所述的具有式I結構的達比加群的酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，在用于制備凝血酶抑制劑藥物方面的用途。
全文摘要
本發明涉及苯并咪唑衍生物通式I的制備方法，其中R1和R2分別具有在說明書中限定的含義。本發明涉及通式I所示的達比加群的酯衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。通式I
文檔編號A61K31/4439GK102993174SQ20111026500
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月8日 優先權日2011年9月8日
發明者蔡志強, 譚初兵, 付曉麗, 劉鵬, 劉洪強, 張偉光, 袁靜, 黃長江, 龔珉, 孟凡翠, 李祎亮, 徐為人, 湯立達 申請人:天津藥物研究院