專利名稱：一種重樓總皂苷固體分散體及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥固體分散體及其制備方法和應用。
背景技術：
固體分散體主要采用水溶性的高分子材料為載體，也可根據情況加入表面活性劑，應用熔融法、溶劑法和溶劑一熔融法，將難溶性藥物以無定形結晶形式分散在另一種固體載體中。不僅可以保持藥物在載體中的高度可分散性，使藥物具有良好的潤濕性，提高難溶性藥物溶出速度和溶解度，促進藥物吸收，還可以作為速釋或緩釋制劑、腸溶制劑的中間體。重樓總皂苷主要成分是留體皂苷類化合物，是中藥重樓經過乙醇水溶液作為溶劑提取后，通過各種手段分離并富集重樓留體皂苷類成分使其有效成分含量達到30% 70%。其制備方法在文獻及其他專利中均有涉及，如專利200610052223. 8，一種重樓總皂苷的制備方法及其用途；專利200810233538. 1，重樓皂苷提取液的除雜純化方法； 專利200810052092. 2具有抗腫瘤轉移作用的重樓總皂苷提取物及其藥物制劑；專利 200910070810. 3，具有抗腫瘤轉移作用的藥物制劑，等等。現代藥理研究證明，重樓總皂苷在抗腫瘤方面具有較強的生物活性，可以應用于制備抗腫瘤或抗腫瘤輔助藥物。重樓總皂苷水溶性較差，體內難以溶解，限制了吸收過程，局限了其應用于實驗研究及臨床開發。

發明內容
本發明的目的是針對現有技術中重樓總皂苷的水溶性低、吸收較差的問題，提供一種明顯改善重樓總皂苷的水溶性的、生物利用度較高的重樓總皂苷固體分散體。本發明的另一個目的是提供上述重樓總皂苷固體分散體的制備方法。本發明的另一個目的是提供上述重樓總皂苷固體分散體在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明通過以下技術方案實現上述目的一種重樓總皂苷固體分散體，含有重樓總皂苷與載體材料，重樓總皂苷載體材料的質量比為1 2-1 10;所述的載體材料可以為聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或泊洛沙姆(Poloxamer)中的任意一種或者幾種的混合物。所述聚乙二醇優選PEG4000或PEG6000 ；所述聚乙烯吡咯烷酮優選PVP K30或 PVPK90 ；所述泊洛沙姆優選 Poloxamerl88 或 Poloxamer407。所述重樓總皂苷固體分散體，還添加有表面活性劑，所述表面活性劑的添加量優選為重樓總皂苷與載體材料總重量的十二份之一(1/1 到四分之一(1/4)；所述的表面活性劑優選十二烷基磺酸鈉、泊洛沙姆或單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的混合物。本發明的重樓總皂苷固體分散體，采用熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧干燥法或冷凍干燥法制備。所述熔融法包括如下步驟將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷混勻，加熱攪拌至完全熔融，也可將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物表面活性劑加熱熔融后，再加入重樓總皂苷攪熔，然后將熔融物在劇烈攪拌下，傾入冰水浴中容器使其迅速冷卻成固體，得到的固體置于干燥器中干燥1 5天，或25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，過60 100目篩，即得重樓總皂苷固體分散體。熔融法中所述載體材料優選POlOXamer407，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000 ；所述表面活性劑優選單硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸鈉、Poloxamer407。所述溶劑法包括如下步驟將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷混勻，再加入有機溶劑溶解，也可以將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷分別溶于有機溶劑后混合，混勻后采用減壓蒸發除去有機溶劑，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，過60 100目篩，即得重樓總皂苷固體分散體；所述有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇(95%為體積百分比濃度，下同)。溶劑法中所述載體材料優選聚乙二醇4000，聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮 K30 ；所述表面活性劑優選單硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸鈉、POlOXamer407。所述溶劑-熔融法包括如下步驟將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物于50 90°C水浴中加熱使其熔融，加入用有機溶劑溶解的重樓總皂苷，混勻后采用減壓蒸發除去溶劑，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，過60 100目蹄，即得重樓總皂苷固體分散體；所選有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇。溶劑-熔融法中所述載體材料優選聚乙二醇4000，聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮K30、K90 ；所述表面活性劑優選單硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸鈉、POlOXamer407。所述噴霧干燥法包括如下步驟將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷混勻，再加入有機溶劑溶解，也可以將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷分別溶于有機溶劑后混合，混勻后加入不溶于溶劑的輔料再混勻，然后進行噴霧干燥，過60 100目篩， 得重樓總皂苷固體分散體；有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇。
噴霧干燥法中所述載體材料優選聚乙二醇4000，聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮K30、K90 ；所述表面活性劑優選單硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸鈉、Poloxamer407 ；所述不溶于溶劑的輔料選自糊精或甘露糖。所述冷凍干燥法包括如下步驟將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物加入有機溶劑攪拌溶解后，加入重樓總皂苷溶解混勻，然后進行冷凍干燥，凍干時間為 Μ-4 !，取出，研磨，過60 100目篩，得重樓總皂苷固體分散體；所述有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇。 冷凍干燥法中所述載體材料為POlOXamer407，聚乙二醇4000或聚乙二醇 6000，聚乙烯吡咯烷酮K30、K90 ；所述表面活性劑為單硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸鈉、 Poloxamer407。本發明的重樓總皂苷固體分散體在制備抗腫瘤藥物制劑中的應用是將制得的重樓總皂苷固體分散體與常規的藥劑輔料經常規方法制得；可根據需要制成適當的劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑、口服液等；通常以口服方式使用，也可以采用其他給藥方式。與現有技術相比，本發明具有以下有益效果本發明固體分散體是采用固體分散體技術分散重樓總皂苷，提高了其在水中的溶解度和體外溶出速度，同時可提高及生物利用度，使得重樓總皂苷在腸道能夠較好地吸收。 通過體外溶出度試驗，體內藥效學試驗，證明本發明重樓總皂苷固體分散體體外溶出度高于重樓總皂苷常規制劑，藥效高于普通制劑。
具體實施例方式以下通過具體的實施例進一步說明本發明的技術方案。實施例1固體分散體載體材料，比例和制備實驗本實施例研究了重樓總皂苷與載體材料配比、載體材料種類、制備方法對固體分散體制備的影響。按以下表1和表2進行研究表1因素及水平表
權利要求
1.一種重樓總皂苷固體分散體，其特征在于含有重樓總皂苷與載體材料，重樓總皂苷 載體材料的質量比為1 2-1 10;所述的載體材料選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆中的任意一種或者幾種的混合物。
2.根據權利要求1所述的重樓總皂苷固體分散體，其特征在于所述重樓總皂苷固體分散體中還添加有表面活性劑，所述表面活性劑的添加量為重樓總皂苷與載體材料總重量的 1/12 1/4 ；所述的表面活性劑選自泊洛沙姆188、十二烷基磺酸鈉或單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的混合物。
3.根據權利要求1所述的重樓總皂苷固體分散體，其特征在于所述聚乙二醇為 PEG4000或PEG6000 ；所述聚乙烯吡咯烷酮為PVP K30或PVP K90 ；所述泊洛沙姆為 Poloxamer188 或 Poloxamer407。
4.一種重樓總皂苷固體分散體的制備方法，其特征在于將重樓總皂苷與載體材料及其他常規輔料通過熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧干燥法或冷凍干燥法制備得到。
5.根據權利要求4所述的重樓總皂苷固體分散體制備方法，其特征在于所述熔融法是將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷混勻，加熱攪拌至完全熔融，或將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物表面活性劑加熱熔融后，再加入重樓總皂苷攪熔，然后將熔融物在劇烈攪拌下，傾入冰水浴中的容器中迅速冷卻成固體，得到的固體置于干燥器中干燥1 5天，或25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，過60 100 目篩，即得重樓總皂苷固體分散體。
6.根據權利要求4所述的重樓總皂苷固體分散體制備方法，其特征在于所述溶劑法是將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷混勻，再加入有機溶劑溶解，或將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷分別溶于有機溶劑后混合，混勻后采用減壓蒸發除去有機溶劑，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，過60 100目篩，即得重樓總皂苷固體分散體；所述有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇。
7.根據權利要求4所述的重樓總皂苷固體分散體制備方法，其特征在于所述溶劑-熔融法是將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物于50 90°C水浴中加熱使其熔融， 加入用有機溶劑溶解的重樓總皂苷，混勻后采用減壓蒸發除去溶劑，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，過60 100目篩，即得重樓總皂苷固體分散體；所述有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇。
8.根據權利要求4所述的重樓總皂苷固體分散體制備方法，其特征在于所述噴霧干燥法是將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷混勻，再加入有機溶劑溶解，或將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物與重樓總皂苷分別溶于有機溶劑后混合，混勻后加入不溶于溶劑的輔料再混勻，然后進行噴霧干燥，過60 100目篩，即得重樓總皂苷固體分散體；有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇；所述不溶于溶劑的輔料選自糊精或甘露糖。
9.根據權利要求4所述的重樓總皂苷固體分散體制備方法，其特征在于所述冷凍干燥法是將載體材料或載體材料和表面活性劑的混合物加入有機溶劑攪拌溶解后，加入重樓總皂苷溶解混勻，然后進行冷凍干燥，凍干時間為對-4他，取出，研磨，過60 100目篩，即得重樓總皂苷固體分散體；所述有機溶劑為無水乙醇或95%乙醇。
10.根據權利要求1所述重樓總皂苷固體分散體在制備抗腫瘤藥物制劑中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種重樓總皂苷固體分散體及其制備方法和應用，所述重樓總皂苷固體分散體含有重樓總皂苷與載體材料，總皂苷載體材料的質量比為1∶2-1∶10；所述的載體材料為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆中的任意一種或者幾種的混合物。所述重樓總皂苷固體分散體的制備方法是將重樓總皂苷與載體材料及其他常規輔料通過熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧干燥法或冷凍干燥法制各得到。所述應用是所述重樓總皂苷固體分散體在制備抗腫瘤藥物制劑中的應用。木發明固體分散體是采用固體分散體技術分散重樓總皂苷，提高了其在水中的溶解度和體外溶出速度，同時可提高其生物利用度。
文檔編號A61P35/00GK102319344SQ201110286590
公開日2012年1月18日 申請日期2011年9月26日 優先權日2011年9月26日
發明者滿淑麗, 王潔銀, 高文遠 申請人:天津大學