專利名稱：一種纖維基非編織生物降解輸尿管支架管及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物工程學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種纖維基非編織生物降解輸尿管支架管及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前應(yīng)用的輸尿管支架管的主要成分是不可吸收的聚氨甲酸乙酯、硅橡膠和金屬材料，在術(shù)后需要再次手術(shù)取出，組織相容性差。容易形成結(jié)石、感染、出血和組織損傷。如果支架管長(zhǎng)期放置會(huì)造成嚴(yán)重的后果，如腎功能喪失甚至需要切除腎臟。并且需要二次手術(shù)去除留置的支架管。給患者造成身體、精神、經(jīng)濟(jì)上的多重?fù)p害，特別是兒童病人需要行全麻后拔出。輸尿管支架管設(shè)計(jì)的重點(diǎn)是原材料、表面特性、外形設(shè)計(jì)等方面，理想的輸尿管支架應(yīng)該具備的特性有以下幾點(diǎn)生物學(xué)相容性良好；具有一定的抗壓和抗拉伸特性，能夠抵抗輸尿管的壓力和蠕動(dòng)，保持輸尿管通暢；質(zhì)地柔軟，表面光滑不易結(jié)石沉積；可以自行吸收或排出，不需二次手術(shù)拔出支架。因此，研制一種不需要拔管而能自行降解的支架管具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有很多相關(guān)支架管的報(bào)道。但是由于輸尿管的具體特性，目前為止，尚沒(méi)有一種可以應(yīng)用到臨床的可降解支架管。通過(guò)查找國(guó)內(nèi)和國(guó)際相關(guān)專利發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)和國(guó)際有一些相關(guān)的可降解輸尿管支架管的專利。主要制作工藝可分為非編織型和編織型兩種。其中Lumiaho等用聚乳酸(PLA)制成的自膨脹、螺旋形輸尿管支架進(jìn)行原位植入實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)支架在保證尿流通暢的前提下避免了膀胱輸尿管返流，未發(fā)現(xiàn)被感染區(qū)域，療效優(yōu)于傳統(tǒng)的雙J管。該支架具有良好的生物相容性，但是降解時(shí)間過(guò)慢，在動(dòng)物體內(nèi)降解12周時(shí)，輸尿管和膀胱內(nèi)仍存在支架碎片。

Ben Chow(W0 2010093427)優(yōu)化以PLGA為主要成分支架管壁設(shè)計(jì)，將整個(gè)管壁分成三層，分別采用不同的降解材料，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了比較滿意的效果，術(shù)后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)輸尿管梗阻。但是制作過(guò)程復(fù)雜，制作工藝的重復(fù)性差，制成的輸尿管支架管物理化學(xué)特性差別較大，有些支架管在植入體內(nèi)一周即完全降解，而有些支架管六周后尚未完全降解。侯宇川將PLGA (80 20)材料制備成管形支架，并進(jìn)行輸尿管支架植入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，支架材料降解并隨尿流排出體外，輸尿管局部炎癥可消退，支架引流效果好，未對(duì)腎臟排泄、分泌功能及輸尿管的動(dòng)力學(xué)性能造成影響。但是支架管管壁的結(jié)構(gòu)無(wú)法達(dá)到統(tǒng)一，制備的輸尿管支架管的管壁厚度和材料密度不均勻，在降解時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)較大的碎片或者斷裂為數(shù)個(gè)較大的片段，對(duì)輸尿管的通暢造成影響。還有其他一些專利都是在輸尿管支架管原料組成上進(jìn)行輕微變化，用擠出或其他加工方法加工成為輸尿管支架管，整體設(shè)計(jì)和侯宇川相似。美國(guó)樸利美帝有限公司2006年的專利涉及了可降解纖維，但是他們只是簡(jiǎn)單的將可降解纖維編織成網(wǎng)狀，由于材料的機(jī)械性能差，所以又加用相應(yīng)的可吸收材料進(jìn)行涂覆，不能克服可降解支架管的傳統(tǒng)弊病，降解過(guò)程不受控制，可能造成輸尿管的梗阻，引起輸尿管病變。陳南梁等以PGA為材料采用編織方法制備管形支架(CN 101695582A)，具有仿生輸尿管的表觀形態(tài)，支架降解完全。編織支架內(nèi)徑為3. 05_，管壁具有良好通透性，同時(shí)具有良好生物相容性，有利于細(xì)胞的粘附和生長(zhǎng)。但支架在修復(fù)過(guò)程中由于降解材料單一，降解速度一致使管道整體降解導(dǎo)致輸尿管支架解體進(jìn)而形成較大的支架碎片，造成新的堵塞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有可降解輸尿管支架管所存在的降解造成的輸尿管梗阻問(wèn)題。 為此，本發(fā)明公開了一種纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于其為30-100dtex/8-24f的PGA復(fù)絲纖維和30-100dtex/8_24f的PLGA復(fù)絲纖維構(gòu)成的3D網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，其中PGA和PLA的比例從95 5到60 40。在一些實(shí)施例中，所述3D網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)為由2-10層30-100dtex/8-24f的PGA復(fù)絲纖維和30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維以1:1到1: 10比例平行纏繞而成的纏繞層和在纏繞層各層之間縱向排列的不少于2根30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維組成。在一些實(shí)施例中，所述纖維基非編織生物降解輸尿管支架管的外徑為1. 2mm~6. 0mm,內(nèi)徑1. 0-5. 8mm,壁厚為 80-150 微米，長(zhǎng)度為 10_65mm。在一些實(shí)施例中，所述纖維基非編織生物降解輸尿管支架管含有至少有一個(gè)末端為環(huán)狀結(jié)構(gòu)，以固定輸尿管支架管，防止其出現(xiàn)移位。所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)為豬尾狀、單圈環(huán)狀或多圈環(huán)狀。環(huán)狀結(jié)構(gòu)直徑為1. 0-4. Ocm0在一些實(shí)施例中，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)采用了1. 0-4. Owt%殼聚糖漿液涂覆處理，以有利于細(xì)胞的粘附和生長(zhǎng)。在一些實(shí)施例中，所述PGA復(fù)絲纖維和/或PLGA復(fù)絲纖維含有硫酸鋇、氧化鋯、碳酸鉍或可吸收磷酸鹽玻璃材料中之一或它們的任何組合，其重量百分比10% -30%,以作為X線顯影材料，便于手術(shù)和觀察。另一方面，本發(fā)明還公開了一種纖維基非編織生物降解輸尿管支架管的制備方法，包括下列步驟a)纖維原料的準(zhǔn)備PGA和PLGA切片原料，經(jīng)熔融紡絲工藝制備PGA(30-100dtex/8-24f)和 PLGA (30-100dtex/8_24f)復(fù)絲纖維；紡絲在微型紡織機(jī)進(jìn)行，紡絲溫度是255 °C。支架管的制備纏絲機(jī)或靜電紡絲纏繞法，將步驟a)的30-100dtex/8-24f 的 PGA 復(fù)絲纖維和 30-100dtex/8_24f 的 PLGA 復(fù)絲纖維以1:1 到
1 10比例平行纏繞芯模上，纏繞層數(shù)為2-10層，在纏繞層各層之間縱向排列不少于2根30-100dtex/8-24f 的 PLGA 復(fù)絲纖維；b)支架管的定型在110_280°C真空烘箱中定型30-1800秒，將支架管從芯模上退下，支架管的兩端或一端分別插入直徑小于支架管內(nèi)徑的小段芯模，繞直徑為1. 0-4. Ocm的聚四氟乙烯實(shí)心棒一圈，110_280°C真空烘箱中定型30-1800秒，使支架管兩端保持圓環(huán)形狀，完成后用1.0-4. 0wt%殼聚糖漿液涂覆兩環(huán)狀末端，自然晾干，在_50°C中冷凍干燥2-3小時(shí)；在一些實(shí)施例中,所述芯模直徑為1. 0-5. 8mm。本發(fā)明的有益效果
(I)支架管的降解隨時(shí)間呈現(xiàn)梯度降解，是一個(gè)逐步梯度降解。不同降解時(shí)間的纖維先后開始降解，避免了同時(shí)降解造成的輸尿管梗阻的可能。通過(guò)調(diào)整不同降解時(shí)間纖維的比例和編織密度可以使降解過(guò)程可控和程序性；(2)由于采用纖維材料編織所以降解產(chǎn)物取決于纖維的直徑和密度，本發(fā)明支架管的降解產(chǎn)物小于0.1mm3 ；(3)由于采用特殊的結(jié)構(gòu)和工藝，支架管的管壁厚度明顯薄于傳統(tǒng)的可降解管，壁厚為80-150微米。傳統(tǒng)的支架管壁厚為300-450微米。壁厚決定于編織結(jié)構(gòu)及使用材料的多少，較少的材料降解產(chǎn)物更少，帶來(lái)的并發(fā)癥更少。同時(shí)此編織工藝研制的支架管具有一定的抗壓和抗拉伸特性，能夠抵抗輸尿管的壓力和蠕動(dòng)；(4)PGA、PLGA材料有商業(yè)產(chǎn)品可以在市場(chǎng)購(gòu)買，支架管的制備工藝簡(jiǎn)單，具有較高的經(jīng)濟(jì)效益，產(chǎn)品的同一性好；產(chǎn)品制備使用的PGA和PLGA纖維臨床應(yīng)用已經(jīng)30多年，生物相容性好，已經(jīng)得到美國(guó)FDA的認(rèn)證。


圖1為纖維基非 編織生物降解輸尿管支架管整體示意圖。圖2為支架管的一種結(jié)構(gòu)，其中黑色為PLGA纖維復(fù)絲，灰色為PGA纖維復(fù)絲。圖3為支架管橫截面結(jié)構(gòu)示意圖，其中I為縱軸PLGA纖維復(fù)絲，2、3為纖維復(fù)絲纏繞層。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1纖維原料的準(zhǔn)備PGA和PLGA (PGA PLA = 90 10)切片原料，經(jīng)熔融紡絲工藝制備PGA(30-100dtex/8-24f)復(fù)絲纖維和PLGA (30-100dtex/8_24f)復(fù)絲纖維；紡絲在微型紡織機(jī)進(jìn)行，紡絲溫度是255°C。先將PLGA(30dtex/8f)和 PGA(30dtex/8f)復(fù)絲纖維以1: 3 平行排列，如圖 2、3，平行纏繞在直徑為1. Omm的芯棒上，然后再縱軸方向每隔120°放置一根PLGA纖維復(fù)絲，在其外層再按上述方法纏繞一層。總長(zhǎng)度為16. Ocm ;在210°C真空烘箱中定型lmin，然后將支架管層從芯模上褪下；在初步定型好的支架管的兩端分別插入直徑小于支架管內(nèi)徑，長(zhǎng)度為3. Ocm的芯模，繞直徑為1. Ocm的聚四氟乙烯實(shí)心棒一圈，再進(jìn)行第二次熱定型后退出，定型溫度110°C使支架管兩端保持圓環(huán)形狀。完成后用1. 5wt%殼聚糖漿液涂覆兩環(huán)狀末端，自然晾干，在_50°C冷凍干燥2小時(shí)。獲得支架管的內(nèi)徑為1. 0mm，長(zhǎng)度為11. 0cm，管壁厚度為0. 095mm。壓縮支架管直徑50%時(shí)的強(qiáng)力為180. 8cN。拉伸斷裂強(qiáng)力為84. 5N，斷裂伸長(zhǎng)率為103.5%。
對(duì)支架管進(jìn)行的降解實(shí)驗(yàn)，2周時(shí)拉伸強(qiáng)力保持率為73. 9%，6周時(shí)完全降解，降解產(chǎn)物小于1mm3。實(shí)施例2纖維原料的準(zhǔn)備PGA和PLGA (PGA PLA = 95 5)切片原料(其中加入質(zhì)量比為10-20 %的硫酸鋇)，經(jīng)熔融紡絲工藝制備PGA (30-100dtex/8-24f)和PLGA(30-100dtex/8-24f)復(fù)絲纖維；紡絲在微型紡織機(jī)進(jìn)行，紡絲溫度是255 °C。先將PLGA(30dtex/8f)和PGA(30dtex/8f)復(fù)絲纖維以I 5平行排列，如圖2、3，平行纏繞在直徑為3. Omm的芯棒上，然后再縱軸方向每隔90°放置一根PLGA纖維復(fù)絲，在其外層再按上述方法纏繞一層。總長(zhǎng)度為44. Ocm ;在210°C真空烘箱中定型15min，然后將支架管層從芯模上褪下；在初步定型好的支架管的兩端分別插入直徑小于支架管內(nèi)徑，長(zhǎng)度為9. 5cm的芯模，繞直徑為2. 5cm的聚四氟乙烯實(shí)心棒一圈，再進(jìn)行第二次熱定型后退出，定型溫度110°C使支架管兩端保持圓環(huán)形狀。完成后用2. 5wt%殼聚糖漿液涂覆兩環(huán)狀末端，自然晾干，在-50°C冷凍干燥2小時(shí)。獲得支架管·的內(nèi)徑為3. 0mm，長(zhǎng)度為27. 5cm，管壁厚度為0. 095mm。壓縮支架管直徑50%時(shí)的強(qiáng)力為191. 2cN。拉伸斷裂強(qiáng)力為96.1N，斷裂伸長(zhǎng)率為105.4%。對(duì)支架管進(jìn)行的降解實(shí)驗(yàn)，2周時(shí)拉伸強(qiáng)力保持率為79. 5%，6周時(shí)完全降解，降解產(chǎn)物小于1mm3。實(shí)施例3纖維原料的準(zhǔn)備PGA和PLGA (PGA PLA = 60 40)切片原料(其中加入質(zhì)量比為30 %的硫酸鋇)，經(jīng)熔融紡絲工藝制備PGA (30-100dtex/8-24f)和PLGA(30-100dtex/8-24f)復(fù)絲纖維；紡絲在上海天清生物材料有限公司自制的微型紡織機(jī)進(jìn)行，紡絲溫度是255°C。先在編織機(jī)上將PLGA(30dtex/8f)和PGA(30dtex/8f)復(fù)絲纖維以1: 5平行排列，如圖2、3，平行纏繞在直徑為5. 8mm的芯棒上，然后再縱軸方向每隔90°放置一根PLGA纖維復(fù)絲，在其外層再按上述方法纏繞一層。然后安裝上述方法共纏繞4層纖維復(fù)絲。總長(zhǎng)度為65. Ocm ;在210°C真空烘箱中定型30min，然后將支架管層從芯模上褪下；在初步定型好的支架管的兩端分別插入直徑小于支架管內(nèi)徑，長(zhǎng)度為12. 5cm的芯模，繞直徑為4. Ocm的聚四氟乙烯實(shí)心棒一圈，再進(jìn)行第二次熱定型后退出，定型溫度110°C使支架管兩端保持圓環(huán)形狀。完成后用2. 5wt%殼聚糖漿液涂覆兩環(huán)狀末端，自然晾干，在_50°C冷凍干燥3小時(shí)。獲得支架管的內(nèi)徑為5. 8_，長(zhǎng)度為44cm，管壁厚度為0. 153_。壓縮支架管直徑50%時(shí)的強(qiáng)力為297. 5cN。拉伸斷裂強(qiáng)力為150. 3N，斷裂伸長(zhǎng)率為103. 7%。對(duì)支架管進(jìn)行的降解實(shí)驗(yàn)，2周時(shí)拉伸強(qiáng)力保持率為80. 5%，6周時(shí)完全降解，降解產(chǎn)物小于1mm3。本發(fā)明的范圍不受所述具體實(shí)施方案的限制，所述實(shí)施方案只作為闡明本發(fā)明各個(gè)方面的單個(gè)例子，本發(fā)明范圍內(nèi)還包括功能等同的方法和組分。實(shí)際上，除了本文所述的內(nèi)容外，本領(lǐng)域技術(shù)人員參照上文的描述和附圖可以容易地掌握對(duì)本發(fā)明的多種改進(jìn)。所述改進(jìn)也落入所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。上文提及的每篇參考文獻(xiàn)皆全文列入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于其為30-100dtex/8-24f的 PGA復(fù)絲纖維和30-100dtex/8-24f PLGA復(fù)絲纖維構(gòu)成的3D網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，其中PLGA中PGA 和PLA的比例從95 5到60 40。
2.如權(quán)利要求1所述的纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于所述3D網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)為由2-10層30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維和30-100dtex/8_24f的PGA復(fù)絲纖維以1:1到1: 10比例平行纏繞而成的纏繞層和在纏繞層各層之間縱向排列的不少于2根30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維組成。
3.如權(quán)利要求1所述的纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于所述纖維基非編織生物降解輸尿管支架管的外徑為1. 2mm-6. 0mm,內(nèi)徑1. 0-5. 8mm,壁厚為80-150微米，長(zhǎng)度為10_65mm。
4.如權(quán)利要求1所述的纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于所述纖維基非編織生物降解輸尿管支架管含有至少有一個(gè)末端為環(huán)狀結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求4所述的纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)為豬尾狀、單圈環(huán)狀或多圈環(huán)狀
6.如權(quán)利要求4所述的纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)直徑為1. 0-4. 0cm。
7.如權(quán)利要求4所述的纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)采用了 1.0-4. Owt%殼聚糖漿液涂覆處理。
8.如權(quán)利要求1所述的纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于所述PGA復(fù)絲纖維和/或PLGA復(fù)絲纖維含有硫酸鋇、氧化鋯、碳酸鉍中之一或它們的任何組合，其重量百分比10% -60% ο
9.一種權(quán)利要求1所述纖維基非編織生物降解輸尿管支架管的制備方法，包括下列步驟a)纖維原料的準(zhǔn)備PGA和PLGA切片原料，經(jīng)熔融紡絲工藝制備30-100dtex/8-24f的 PGA復(fù)絲纖維和30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維；b)支架管的制備纏絲機(jī)或靜電紡絲纏繞法，將步驟a)的30-100dtex/8-24f的PGA復(fù)絲纖維和30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維以I I到I 10比例平行纏繞于芯模上， 纏繞層數(shù)為2-10層，在纏繞層各層之間縱向排列不少于2根30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維；c)支架管的定型在110-280°C真空烘箱中定型30-1800秒，將支架管從芯模上退下， 支架管的兩端或一端分別插入直徑小于支架管內(nèi)徑的小段芯模，繞直徑為1. 0-4. Ocm的聚四氟乙烯實(shí)心棒一圈，110-280°C真空烘箱中定型30-1800秒，使支架管兩端保持圓環(huán)形狀，完成后用1.0-4. Owt%殼聚糖漿液涂覆兩環(huán)狀末端，自然晾干，在_50°C中冷凍干燥2-3 小時(shí)。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述芯模直徑為1.0-5. 8mm。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物工程學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種纖維基非編織生物降解輸尿管支架管及其制備方法。本發(fā)明公開了一種纖維基非編織生物降解輸尿管支架管，其特征在于其為30-100dtex/8-24f的PGA復(fù)絲纖維和30-100dtex/8-24f的PLGA復(fù)絲纖維構(gòu)成的3D網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備工藝簡(jiǎn)單，具有較高的經(jīng)濟(jì)效益，產(chǎn)品同一性好。支架管的生物相容性和力學(xué)性能好，降解過(guò)程是按時(shí)間變化逐步降解，降解產(chǎn)物小于0.1mm3，可自行排出體外。
文檔編號(hào)A61L29/14GK103028147SQ201110302890
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月9日
發(fā)明者陳方, 王璐, 尚亞峰, 王文祖, 周君梅, 王富軍 申請(qǐng)人:上海市兒童醫(yī)院, 東華大學(xué)