專(zhuān)利名稱(chēng)：一種馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，尤其涉及一種具有優(yōu)良的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物、其制備方法及其在制備治療高血壓的藥物或制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
馬來(lái)酸依那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是臨床常用的高血壓治療藥物， 而片劑是其應(yīng)用最為廣泛的劑型。馬來(lái)酸依那普利本身的化學(xué)穩(wěn)定性較好，但由于和部分輔料如硬脂酸鎂、微晶纖維素等的相容性不好，其片劑的化學(xué)穩(wěn)定性存在一定問(wèn)題，在儲(chǔ)存過(guò)程中常常降解成為依那普利拉和依那普利雙酮。為解決馬來(lái)酸依那普利片劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，已經(jīng)有多個(gè)專(zhuān)利發(fā)表。美國(guó)專(zhuān)利 5，562，921報(bào)道了在處方中加入碳酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，同時(shí)用硬脂酸鋅代替硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。WO 98/26765和WO 01/19348指出在處方中加入一定比例的馬來(lái)酸可作為穩(wěn)定劑。 W000/66226稱(chēng)加入干燥劑也可以提高馬來(lái)酸依那普利在片劑中的穩(wěn)定性。但總體上講，現(xiàn)有技術(shù)中僅有馬來(lái)酸可以選擇，其選擇范圍以及應(yīng)用價(jià)值都受到很大限制；由于不同的有機(jī)酸其物理性質(zhì)與化學(xué)性質(zhì)都不盡相同，適用的場(chǎng)合也各異，所以有必要進(jìn)一步研究有機(jī)酸在穩(wěn)定馬來(lái)酸依那普利片劑配方中的應(yīng)用，以拓展其應(yīng)用范圍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種具有優(yōu)良的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物、其制備方法及其在制備治療高血壓的藥物或制劑中的應(yīng)用， 使馬來(lái)酸依那普利片劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性有較大的提高，從而確保藥效，降低毒性。本發(fā)明第一方面提供了一種馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，所述組合物含有作為活性成分的馬來(lái)酸依那普利和藥物穩(wěn)定劑。優(yōu)選的，所述藥物穩(wěn)定劑包括有機(jī)酸和輔料。更優(yōu)選的，所述有機(jī)酸選自蘋(píng)果酸、酒石酸、牛磺酸中的一種或幾種的混合物。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述有機(jī)酸與馬來(lái)酸依那普利(分子量492.52)的摩爾比為 0. 1 13。優(yōu)選的，所述輔料與馬來(lái)酸依那普利的質(zhì)量比為7-10。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述填充劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉中的一種或幾種的混合物。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉中的一種或幾種的混合物。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉、蔗糖、聚維酮、甲基纖維素中的一種或幾種的混合物。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明第二方面提供了所述馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物的制備方法，所述制備方法為濕法制粒壓片，包括如下步驟，將原料與除潤(rùn)滑劑、粘合劑外的其他輔料混合，然后加入粘合劑制軟材，再制備顆粒，干燥后整粒，加入潤(rùn)滑劑混合后壓片。相對(duì)于本發(fā)明中的不同的有機(jī)酸，在制備片劑時(shí)可以選擇不同的混合方式，可以通過(guò)粉末直接與其他原料混合，也可以溶液形式加入。本發(fā)明第三方面提供了所述馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物在制備治療高血壓的藥物或制劑中的應(yīng)用。為確定所述馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，本發(fā)明人確定了一種藥物穩(wěn)定性研究方法。發(fā)明人根據(jù)所述方法研究后發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物所制得的片劑，其馬來(lái)酸依那普利成分的儲(chǔ)存穩(wěn)定性有了很大提高，在60攝氏度下加熱10天后，其未降解的馬來(lái)酸依那普利仍保持在原來(lái)的99%以上。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明采用了一種藥物穩(wěn)定性研究方法來(lái)測(cè)定馬來(lái)酸依那普利片劑中馬來(lái)酸依那普利成分的穩(wěn)定性將制得的藥物片劑置于60°C加熱10天后，分別將加熱前和加熱后的片劑研磨，所得細(xì)粉以HPLC流動(dòng)相分散并超聲5分鐘，定容后靜置30分鐘，取上清液，以0. 45um有機(jī)濾頭過(guò)濾，棄去初濾液，收集續(xù)濾液作為樣品HPLC進(jìn)樣。同時(shí)以流動(dòng)相配制一系列不同濃度的馬來(lái)酸依那普利對(duì)照品溶液，HPLC進(jìn)樣，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)分別計(jì)算加熱前后馬來(lái)酸依那普利在片劑中的含量，根據(jù)加熱后馬來(lái)酸依那普利較加熱前的保留百分比， 比較處方的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。HPLC條件C18色譜柱，流動(dòng)相為lOmmol/1 pH2. 2磷酸鹽緩沖液乙腈= 75 25，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm，柱溫50°C，流速1.2ml/min。其中10mmol/l pH2. 2磷酸二氫鉀溶液的配制方法稱(chēng)取1. 36g磷酸二氫鉀溶解在IOOOml超純水中，用磷酸調(diào)節(jié)pH至2. 2即得。下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg酒石酸IOOOg乳糖7000g低取代羥丙基纖維素1500g硬脂酸鎂50g5%淀粉漿(質(zhì)量體積比g/ml) 1300g_
制成10萬(wàn)片制備方法首先配制5%淀粉菜，然后將馬來(lái)酸依那普利、酒石酸、乳糖、低取代羥丙基纖維素按處方量混合均勻，加入處方量5%淀粉漿制成軟材，過(guò)20目篩制顆粒，烘箱 60°C烘干，控制殘留水分在3%以下，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片。經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量保持在99%以上。實(shí)施例2按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg蘋(píng)果酸IOOg乳糖3000g微晶纖維素4500g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉IOOOg硬脂酸鎂50g5%羥丙基甲基纖維素水溶液(HPMC)(質(zhì)量體積比g/ml) 1500ml_制成10萬(wàn)片制備方法首先配制5% HPMC水溶液，然后將馬來(lái)酸依那普利、蘋(píng)果酸、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉按處方量混合均勻，加入處方量5% HPMC水溶液制成軟材， 過(guò)20目篩制顆粒，烘箱60°C烘干，控制殘留水分在3%以下，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片。經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量保持在99%以上。實(shí)施例3按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg蘋(píng)果酸300g淀粉5000g糊精2500g羧甲基淀粉鈉500g滑石粉300g微粉硅膠50g10%聚維酮水溶液(質(zhì)量體積比g/ml) 1100ml_制成10萬(wàn)片制備方法首先配制10%水聚維酮溶液，然后將馬來(lái)酸依那普利、蘋(píng)果酸、淀粉、 糊精、羧甲基淀粉鈉按處方量混合均勻，加入處方量10%聚維酮水溶液制成軟材，過(guò)20目篩制顆粒，流化床50°C干燥，控制殘留水分在3%以下，加入處方量滑石粉和微粉硅膠，混勻，壓片。
經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量保持在99%以上。實(shí)施例4按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg牛磺酸5000g乳糖7000g干淀粉1500g硬脂酸鎂50g5%甲基纖維素水溶液(質(zhì)量體積比g/ml) 1 IOOml_制成10萬(wàn)片制備方法首先配制5%甲基纖維素水溶液，然后將馬來(lái)酸依那普利、牛磺酸、乳糖按處方量混合均勻，加入處方量5%甲基纖維素水溶液制成軟材，過(guò)20目篩制顆粒，烘箱 60°C烘干，控制殘留水分在3%以下，加入處方量干淀粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片。經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量保持在99%以上。實(shí)施例5按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg牛磺酸IOOOg微晶纖維素7000g交聯(lián)聚維酮750gPEG4000 500g20% PEG4000 水溶液(質(zhì)量體積比 g/ml) 1600ml_制成10萬(wàn)片制備方法首先配制20% PEG4000水溶液，然后將馬來(lái)酸依那普利、牛磺酸、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮按處方量混合均勻，加入處方量20 % PEG4000水溶液制成軟材，過(guò)24目篩制顆粒，烘箱60°C烘干，控制殘留水分在3%以下，加入處方量PEG4000，混勻，壓片。經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量保持在99%以上。實(shí)施例6按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg酒石酸3000g預(yù)膠化淀粉3000g微晶纖維素3000g蔗糖IOOOg
交聯(lián)聚維酮450g硬脂酸鎂IOOg5%淀粉漿(質(zhì)量體積比g/ml) IOOOg_制成10萬(wàn)片制備方法首先配制5%淀粉漿，然后將馬來(lái)酸依那普利、酒石酸、微晶纖維素、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮按處方量混合均勻，加入處方量5%淀粉漿制成軟材，過(guò)24目篩制顆粒，烘箱60°C烘干，控制殘留水分在3%以下，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片。經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量保持在99%以上。對(duì)比例1按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg苯甲酸IOOOg乳糖7000g低取代羥丙基纖維素1500g硬脂酸鎂50g5%淀粉漿(質(zhì)量體積比g/ml) 1300g_制成10萬(wàn)片制備方法首先配制5%淀粉漿，然后將馬來(lái)酸依那普利、苯甲酸、乳糖、低取代羥丙基纖維素按處方量混合均勻，加入處方量淀粉漿制成軟材，過(guò)20目篩制顆粒，烘箱60°C 烘干，控制殘留水分在3%以下，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片。經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量低于95%。對(duì)比例2按以下處方制備片劑馬來(lái)酸依那普利IOOOg煙酸5000g乳糖7000g干淀粉1500g硬脂酸鎂50g5%甲基纖維素水溶液(質(zhì)量體積比g/ml) 1 IOOml_制成10萬(wàn)片制備方法首先配制5%甲基纖維素水溶液，然后將馬來(lái)酸依那普利、煙酸、乳糖按處方量混合均勻，加入處方量5 %甲基纖維素水溶液制成軟材，過(guò)20目篩制顆粒，烘箱 60°C烘干，控制殘留水分在3%以下，加入處方量干淀粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片。經(jīng)所述藥物穩(wěn)定性研究方法檢測(cè)所得結(jié)果為和加熱前相比，60°C加熱10天后馬來(lái)酸依那普利含量低于90%。
權(quán)利要求
1.一種馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，所述組合物含有作為活性成分的馬來(lái)酸依那普利、以及有機(jī)酸和輔料，其特征在于，所述有機(jī)酸選自蘋(píng)果酸、酒石酸、牛磺酸中的一種或幾種的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，其特征在于，所述有機(jī)酸與馬來(lái)酸依那普利的摩爾比為0. 1 13。
3.如權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，其特征在于，所述輔料與馬來(lái)酸依那普利的質(zhì)量比為7-10。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，其特征在于，所述輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。
5.如權(quán)利要求4所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，其特征在于，所述填充劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉中的一種或幾種的混合物。
6.如權(quán)利要求4所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，其特征在于，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉中的一種或幾種的混合物。
7.如權(quán)利要求4所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，其特征在于，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉、蔗糖、聚維酮、甲基纖維素中的一種或幾種的混合物。
8.如權(quán)利要求4所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種的混合物。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物的制備方法，所述制備方法為濕法制粒壓片。
10.如權(quán)利要求1-8任一所述的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物的用途，其特征在于，所述馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物在制備治療高血壓的藥物或制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及高血壓藥物制劑領(lǐng)域，提供了一種馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物，所述組合物含有作為活性成分的馬來(lái)酸依那普利、以及有機(jī)酸和輔料，其特征在于，所述有機(jī)酸選自蘋(píng)果酸、酒石酸、牛磺酸中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明提供的馬來(lái)酸依那普利的片劑組合物使馬來(lái)酸依那普利片劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性有較大的提高，從而確保藥效，降低毒性。
文檔編號(hào)A61K38/05GK102357084SQ20111030604
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2011年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月11日
發(fā)明者曹天舒, 楊松明, 陳劍 申請(qǐng)人:廣東彼迪藥業(yè)有限公司