專利名稱：一種含有延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物，用于疼痛，主要是各種輕中度疼痛和不適，如頭痛、偏頭痛、胃痛、神經(jīng)痛、腰痛、月經(jīng)痛等的治療，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
疼痛，是一種復(fù)雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感覺，以及機(jī)體對傷害性刺激的痛反應(yīng)。按美國疼痛學(xué)會報告，慢性疼痛在美影響到其總?cè)丝诘?5.5%，即1.05億人。據(jù)統(tǒng)計，2009年，全球疼痛治療市場總值超過500億美元，其中在美國、日本、法國、德國、英國、意大利和西班牙這7國市場上銷售的止痛藥物合計達(dá)270億美元。鑒于人口老齡化、慢性疼痛性疾病發(fā)病率上升和醫(yī)患雙方對疼痛及其治療藥物認(rèn)識提高等因素，未來疼痛治療市場仍將持續(xù)增長并得到進(jìn)一步的發(fā)展。目前，疼痛的治療方法可分為藥物和非藥物治療兩種，其中藥物治療是最為行之有效的方法。疼痛治療現(xiàn)仍主要依賴具有止痛性質(zhì)的藥物，特別是非留體抗炎藥(NSAIDs) 這一類非麻醉性止痛藥物和阿片類麻醉性止痛藥物。NSAIDs是使用最為廣泛的鎮(zhèn)痛藥物， 已成為治療各種輕中度疼痛的一線用藥，但其副作用一直困擾著它的使用，最明顯的臨床表現(xiàn)為胃腸道副反應(yīng)，如惡心、胃潰瘍、胃出血、胃穿孔、甚至導(dǎo)致某些病人死亡。在近20年中，已有5個NSAIDs被撤出市場；2005年4月7日，F(xiàn)DA發(fā)布聲明指出所有NSAIDs均有潛在的心血管風(fēng)險。雖然目前止痛藥物的類別及具體品種均為數(shù)不少，但估計仍有多達(dá)1/4 的用藥患者不能獲得適當(dāng)?shù)奶弁淳徑庑Ч４送?，現(xiàn)有止痛藥物也常存在耐受性差和副反應(yīng)大、有長期安全性問題和濫用傾向及使用不便等缺陷。顯然，臨床需要有新的安全、有效的止痛藥物，鎮(zhèn)痛新藥的開發(fā)具有重要的臨床和現(xiàn)實意義。“元胡止痛片”為《中國藥典》QOlO年版一部525頁)標(biāo)準(zhǔn)制劑；是臨床常用鎮(zhèn)痛藥物，由延胡索、白芷兩味藥組成，其功能為理氣、活血、止痛，臨床用于氣滯血瘀的胃痛、脅痛、頭痛及痛經(jīng)等。方中延胡索為君藥，有活血、理氣、止痛之功效，白芷散風(fēng)除濕、通竅止痛、消腫排膿。該方以其組方簡單、療效確切而首載于1985年《中國藥典》，現(xiàn)已入選國家基本藥物目錄理氣止痛類藥物。研究表明延胡索止痛、鎮(zhèn)靜化學(xué)成分主要為延胡索乙素，有效部分為其左旋體，即左旋四氫巴馬亭，又稱顱痛定。金國章等人(參見金國章，中藥延胡索研究中的新發(fā)現(xiàn)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2001 :71-111 ；金國章，胡江元，顱痛定的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與多巴胺受體，藥理學(xué)進(jìn)展，科學(xué)出版社，1999 64)已于20世紀(jì)80年代通過神經(jīng)藥理，動物行為，神經(jīng)生化，電生理等實驗確定其是多巴胺受體的新型阻滯劑，其鎮(zhèn)痛作用的中樞神經(jīng)通路為左旋四氫巴馬亭作用于Dl、D2受體分布最為豐富的紋狀體和伏膈核后， 通過弓狀核的腦啡肽和內(nèi)啡肽神經(jīng)元作用于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，加強腦干下行抗痛系統(tǒng)的功能，再通過中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)-延髓外側(cè)網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核-脊髓背角神經(jīng)通路，抑制痛覺從脊髓水平的傳入，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。
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白芷中的主要成分歐前胡素具有鎮(zhèn)靜、解痙、平喘、消炎作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn) (Choi SY 等，Phytother Res，2005，19 :839-845)歐前胡素可使 γ -氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶鈍化，從而提高神經(jīng)元突觸間隙的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸含量。在放射自顯影實驗中(Dekermendjian K,等，NeurosciLett，1996，219 :151-1 ;Bergendorff 0 等， Phytochemistry, 1997，44 :1121-1124)，歐前胡素可以抑制3H標(biāo)記的地西泮與Y -氨基丁酸A亞型-苯二氮卓受體復(fù)合物的結(jié)合，而呋喃香豆素類化合物與此受體有一定的親和力， 為其部分激動劑。同時，歐前胡素能增強三種傳統(tǒng)抗癲癇藥的抗癲癇活性。歐前胡素能夠顯著提高卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英抑制小鼠最大電休克癲癇發(fā)作的作用，使其半數(shù)有效量分別從 10. 3mg/kg 降低至 6. Omg/kg,從 19. 6mg/kg 降低至 12. 2mg/kg,從 12. 8mg/kg 降低至 8. 5mg/kg(Luszczki JJ 等，Eur. J. Pharmacol, 2007, 574 :133-139)。由以上可見，兩種成分在中藥方劑中均作為主要成分，具有不同的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理， 但至今沒有協(xié)同作用的報道。因此，我們從新藥研發(fā)的角度對延胡索乙素和歐前胡素進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種有效的治療疼痛的藥物組合物，該組合物成分明確、 質(zhì)量可控，可用于疼痛包括頭痛、偏頭痛、胃痛、神經(jīng)痛、炎性疼痛、腰痛、月經(jīng)痛等的治療。發(fā)明人對延胡索乙素和歐前胡素進(jìn)行了研究，取得了重要的結(jié)果。采用動物實驗研究發(fā)現(xiàn)延胡索乙素與歐前胡素重量比為(1 8) (1 5)合用，可以明顯提高延胡索乙素的鎮(zhèn)痛效果，產(chǎn)生協(xié)同增效作用；二者組合在一起對于疼痛和不適，包括頭痛、偏頭痛、胃痛、神經(jīng)痛、腰痛、月經(jīng)痛等有很好的治療作用，克服藥物單用服藥量大，作用單一的缺點；此作用與延胡索乙素與歐前胡素作用于不同的靶點，發(fā)揮了藥物的整體治療增效作用有關(guān)。根據(jù)實驗結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)延胡索乙素與歐前胡素合用不僅作用于多巴胺受體，抑制痛覺從脊髓水平的傳入，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；而且明顯抑制中樞及外周水平的一氧化氮(N0)、 5-羥色胺(5-HT)、前列腺素等多種化學(xué)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制傷害性感受器的激活，降低痛覺致敏性，從而產(chǎn)生明顯的中樞和外周鎮(zhèn)痛作用。經(jīng)過多種急性和慢性疼痛模型的藥理作用研究，優(yōu)選的延胡索乙素和歐前胡素的重量比為(1 6) (1 2)。本發(fā)明的另一目的還在于提供該組合物制劑的制備方法?？紤]到歐前胡素在水中溶解性較差和便于藥物制劑臨床應(yīng)用，可以選擇固體口服劑型，如顆粒劑、粉劑、片劑、 丸劑、膠囊等作為臨床應(yīng)用劑型，延胡索乙素和歐前胡素含量占藥物組合物總重量的10 80%。進(jìn)一步優(yōu)選的延胡索乙素和歐前胡素含量占藥物組合物總重量的20 60%。顆粒劑的制備為將粉末形式的延胡索乙素和歐前胡素與填充劑、載體、粘合劑、 著色劑及矯味劑混合，在滾筒壓實機(jī)上壓實并通過制粒機(jī)打碎。粉劑的制備為將粉末形式的延胡索乙素和歐前胡素與載體、粘合劑、助流劑、著色劑及矯味劑在摻合機(jī)中混合。膠囊劑的制備為將粉末形式的延胡索乙素和歐前胡素與載體、粘合劑、助流劑在摻合機(jī)中混合，于膠囊分裝機(jī)上分裝。
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根據(jù)不同疼痛部位和疼痛強度的臨床需要，片劑又包括口服普通片、分散片、咀嚼片、緩釋或控釋片和含片。分散片系指能在水中迅速崩解成均勻的粘性混懸液的片劑。相對于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，分散片崩解和溶出速度更快，同時又具有靈活多樣的服用方法既可如普通片劑用水吞服，也可先將其分散在水或飲料中服用，尤其適合老人、兒童和吞服困難的患者。本發(fā)明進(jìn)一步制備了延胡索乙素和歐前胡素組方的分散片，可提高歐前胡素的溶出度和生物利用度。本發(fā)明的分散片中含有藥用輔料，且該輔料為選自藥用崩解劑、粘合劑、填充劑、 表面活性劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或一種以上的混合物，以保證片劑在加工過程中物料流動性好，制成的片劑外觀、硬度、分散性、崩解時間合格。崩解劑的種類對分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，所用的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，且其含量占分散片總重量的3 20%。所用的粘合劑選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30，且其含量占分散片總重量的2 20%。所用的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和淀粉，且其含量占分散片總重量的10 60%。潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或兩種合用，且其含量占分散片總重量的 0. 2 5%。此外，還可加入表面活性劑，如十二烷基磺酸鈉、吐溫-80、磺基丁二酸二辛酯鈉、 蔗糖酯和泊洛沙姆；助流劑如微粉硅膠；矯味劑如甘露醇、阿斯巴甜、糖精鈉和甜菊苷。本發(fā)明的分散片可以采用濕法制粒工藝、干法制粒工藝和直接壓片工藝中的任一種工藝進(jìn)行制備。
具體實施例方式以下通過試驗例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明所述藥物組合物對疼痛的治療效果。試驗例1 熱板法測定延胡索乙素和歐前胡素的鎮(zhèn)痛作用實驗動物BABL/c小鼠，單一雌性，體重(20 士 2) g，購于第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心。實驗分組與給藥將小鼠置于(55 士 1) V的恒溫水浴中的熱燒杯內(nèi)，以舔后足時間作為痛閾，篩選出正常痛閾值在5 30s的小鼠56只，隨機(jī)分為7組空白對照組給予 0. 2% CMC-Na(10ml/kg)；延胡索乙素和歐前胡素重量配比1 1組，3 1組，6 1組；陽性對照藥止痛片組(0.25g/kg)；歐前胡素組(30mg/kg)和延胡索乙素組(30mg/kg)。鎮(zhèn)痛作用測定連續(xù)灌胃(i. g)給藥8天，1次/天，于最后一天給藥后40min測其痛閾值，若痛閾值超過60s，則按60s計。計算出痛閾提高率，比較各組間差異。統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，數(shù)據(jù)以〒士s表示，組間比較采用t檢驗，P < 0. 05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果從表1可見，延胡索乙素和歐前胡素配比為1 1、3 1和6 1時小鼠
痛閾值提高率均明顯高于延胡索乙素和歐前胡素單用組，相對空白對照組有顯著性差異(P
5< 0. 05)。 表1熱板法測定延胡索乙素和歐前胡素的鎮(zhèn)痛作用(i±s;n = 8)
組別總劑量 (mg/kg)給藥前痛閾值 (S)給藥后痛閾值 (S)痛閾值提高率 (%)空白組-19.00±5.1818.98 士 3.57-0.111:1組3019.12±7.2025.25±8.44·32.063:1組3020.50±7.1729.37±5.99*43.276:1組3019.81±4.5224.96±7.5226.00止痛片組25020.25±8.1325.17±8.8924.30歐前胡k組3019.12±4.9520.42±7.336.80延胡索乙素組3021.87±3.7926.14±8. Γ19.52注卞< 0. 05，與空白組對照。試驗例2 扭體法測定延胡索乙素和歐前胡素的鎮(zhèn)痛作用實驗動物BABL/c小鼠，單一雌性，體重(20 士 2) g，購于第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心。實驗分組與給藥取雌性小鼠64只，隨機(jī)分為8組空白對照組給予0. 2 % CMC-Na(10ml/kg)；延胡索乙素和歐前胡素重量配比1 1組，2 1組，3 1組，5 1組； 止痛片組(0.25g/kg)；歐前胡素組(30mg/kg)；延胡索乙素組(30mg/kg)。鎮(zhèn)痛作用測定連續(xù)i. g給藥8天，于末次給藥后60min，各組小鼠腹腔注射0. 7 % 醋酸溶液(0. lml/10g)，分別記錄注射醋酸溶液后15min內(nèi)各組小鼠扭體次數(shù)(扭體反應(yīng)表現(xiàn)為腹部收縮、軀體扭曲、后髖伸展及臂部抬高)。按以下公式計算扭體反應(yīng)的抑制率抑制率(％)=(空白對照組扭體次數(shù)-用藥組扭體次數(shù))/空白對照組扭體次數(shù)X100。統(tǒng)計學(xué)處理同試驗例1。結(jié)果從表2可見，延胡索乙素和歐前胡素配比為1 1、2 1、3 1、5 1時小
鼠扭體次數(shù)明顯少于空白組、延胡索乙素和歐前胡素單用組，表明對外周有明顯的鎮(zhèn)痛作用(P < 0. 05)。表2扭體法測定延胡索乙素和歐前胡素的鎮(zhèn)痛作用(i±S;n = 8)
權(quán)利要求
1.一種含有延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物，其特征在于含有延胡索乙素和歐前胡素，延胡索乙素和歐前胡素的重量比為(1 8) (1 5)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物，其特征在于延胡索乙素和歐前胡素的重量比為(1 6) (1 2)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2任意之一所述的含有延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物，其特征在于延胡索乙素和歐前胡素總含量占藥物組合物總重量的10 80%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物，其特征在于延胡索乙素和歐前胡素總含量占藥物組合物總重量的20 60%。
5.含有權(quán)利要求4所述的藥物組合物的固體口服劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體口服劑型，其特征在于所述的藥物劑型為顆粒劑、粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體口服劑型，其特征在于所述的片劑為口服普通片、分散片、咀嚼片、緩釋或控釋片和含片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的固體口服劑型，其特征在于分散片含有藥用輔料崩解劑、粘合劑、填充劑和潤滑劑，所用的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，且其含量占分散片總重量的3 20% ；所用的粘合劑選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30，且其含量占分散片總重量的2 20% ；所用的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和淀粉，且其含量占分散片總重量的 10 60% ；潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉，且其含量占分散片總重量的0. 2 5%。
9.權(quán)利要求1所述的含有延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物在制備治療疼痛藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述應(yīng)用，所述疼痛包括頭痛、偏頭痛、胃痛、神經(jīng)痛、炎性疼痛、腰痛、月經(jīng)痛。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種延胡索乙素和歐前胡素的藥物組合物和應(yīng)用。所述的藥物組合物由延胡索乙素和歐前胡素以重量比為(1～8)∶(1～5)制備而成藥劑學(xué)可以接受的各種固體口服劑型，如顆粒劑、粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑。藥理實驗表明，該組合物具有抑制疼痛和不適，包括頭痛、偏頭痛、胃痛、神經(jīng)痛、腰痛、月經(jīng)痛的作用；該組合物可用于上述疼痛的治療。
文檔編號A61K31/4375GK102429905SQ20111034867
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者曹蔚, 王四旺, 謝艷華 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)