專利名稱：一種治療帶狀皰疹的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種組合物制劑，尤其涉及一種治療帶狀皰疹的藥物組合物制劑，屬醫藥技術領域。
背景技術：
帶狀皰疹(Herpes Zoster)是由水痘帶狀皰疹病毒引起的急性炎癥性皮膚病，其主要特點為簇集水泡，沿一側周圍神經作群集帶狀分布，常伴有明顯神經痛。人是水痘帶狀皰疹病毒的唯一宿主，病毒經呼吸道黏膜進入血液形成病毒血癥， 發生水痘或呈隱性感染，以后病毒可長期潛伏在脊髓后根神經節或者顱神經感覺神經節內。當機體受到某種刺激(如創傷、疲勞、惡性腫瘤或病后虛弱等)導致機體抵抗力下降時， 潛伏病毒被激活，沿感覺神經軸索下行到達該神經所支配區域的皮膚內復制產生水皰，同時受累神經發生炎癥、壞死，產生神經痛。臨床上常用下列抗病毒藥物治療帶狀皰疹 利巴韋林、阿昔洛韋、萬乃洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋等。上述藥物的抗病毒機理如下
阿昔洛韋進入皰疹病毒感染的細胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過兩種方式抑制病毒復制①干擾病毒 DNA多聚酶，抑制病毒的復制；②在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。利巴韋林通過其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示， 利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。萬乃洛韋(valaciclovir，VACA)是抗病毒藥阿昔洛韋(acyclovir，ACV)的前體藥物，本品進入人體后迅速分解為L-纈氨酸和阿昔洛韋。前者在體內參與正常生理生化代謝，后者在被皰疹病毒感染的細胞中，病毒的胸苷激酶使其磷酸化，成為單磷酸化合物，再由細胞激酶磷酸化變成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物質，可抑制病毒的DNA聚合酶，終止其DNA合成，顯示抗病毒效力。由于本品是ACV的氨基酸酯，沒有游離羥基提供給磷酸化，因而在未轉化為ACV之前，并無抗病毒活性，現已發現，三磷酸阿昔洛韋可抑制乙型肝炎、土撥鼠肝炎和鴨乙型肝炎DNA多聚酶，從而干擾病毒DNA的復制， 而體外實驗中ACV并不能抑制上述病毒。伐昔洛韋是一種前藥，是阿昔洛韋酯化物，口服生物利用度(約55%)顯著高于阿昔洛韋(10-20%)。在體內通過首過效應被酯酶轉化為阿昔洛韋，從而起到抗病毒作用。噴昔洛韋為核苷類抗病毒藥，體外對I型和II型單純皰疹病毒存抑制作用，在病毒感染細胞中，病毒胸腺嘧啶脫氧核苷激酶將本品磷酸化為噴昔洛韋單磷酸鹽，然后細胞激酶將噴昔洛韋單磷酸鹽轉化為噴昔洛韋三磷酸鹽。體外實驗表明，噴昔洛韋三磷酸鹽與脫氧鳥嘌呤核苷三磷酸鹽競爭性抑制單純皰疹病毒多聚酶，從而選擇性抑制單純皰疹病毒 DNA的合成，進而抑制病毒的復制。總體來說，上述藥物在治療帶狀皰疹的過程中，發揮藥效的機理是直接作用于病毒，通過抑制病毒DNA的復制或作用于與DNA復制相關的酶而顯示出抗病毒活性。病毒可以說是生命體中最簡單的成員。特點是繁殖快，變異性強。它的遺傳密碼或基因組主要集中在核酸鏈上，只要這種核酸鏈發生任何變化都會影響它們后代的特性表現。實際上，病毒的基因組在其增殖過程中不是一成不變的，而是時時刻刻都自動地發生突變。病毒的這種強變異性往往導致現有抗病毒藥物專屬性不強，直接體現是藥物對病毒的殺滅效果并不顯著，尤其是長時間大劑量給藥，病毒往往產生耐藥性，因而臨床上病人應用上述藥物治療帶狀皰疹效果并不顯著甚至有惡化的趨勢。引起帶狀皰疹的病毒又叫水痘一帶狀皰疹病毒，于兒童初次感染該病毒后引起水痘，恢復后該病毒潛伏在體內，等到成年或老年后，由于自身免疫力低下或有免疫缺陷和免疫抑制，病毒再發而引起帶狀皰疹。從帶狀皰疹發病原因以及藥物治療特點來看，可以發現兩點1、病人免疫力低下容易引起潛伏的帶狀皰疹病毒發作；2、治療時由于病毒的強變異性導致現有抗病毒藥物單獨藥物治療效果并不顯著。單純采用現有的阿昔洛韋等核苷類抗病毒藥物，為了發揮抗病毒效應，就必須使用增大給藥劑量。實際情況是，這些核酸類抗帶狀皰疹的臨床每日給藥量常常高達數克。如此大的給藥劑量容易讓病毒產生耐藥性，而且往往還會帶來與治療不相關的不良反應。申請號為200810088692. 4、名稱為“一種治療帶狀皰疹的外用藥物及其制備方法” 的中國專利涉及含有病毒靈、維生素C和地塞米松的藥物組合物。但這種組合物在治療帶狀皰疹的效果并不顯著，原因在于地塞米松為激素類藥物，會抑制患者的免疫力。地塞米松俗稱“皮膚鴉片”，該組合物使用初期患者會覺得皮膚明顯變好，隨著使用時間的延長，不僅會造成依賴，而且可導致皮炎甚至各種疾病。因而這種組合物有著不可避免的使用缺陷。專利號為ZL02146255. 0、名稱為“一種治療帶狀皰疹的局部給藥的藥物組合物”的中國專利涉及含有抗病毒藥物和局部麻醉劑的藥物組合物。由于局麻劑的添加在一定程度上能夠麻醉神經，降低患者由于帶狀皰疹引起的疼痛感覺，但這種藥物的添加在殺滅或抑制病毒方面則完全沒有作用和效果，在某種程度上，由于疼痛感的降低可能會掩蓋病情，讓患者疏于用藥，不利于患者進一步的治療。總體來說，目前無論是核酸類藥物還是與其相關的組合物在治療帶狀皰疹方面都有些不可避免的缺陷。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之缺陷、提供一種治療帶狀皰疹的藥物組合物，該藥物組合物具有協同效應，能降低給藥劑量，從而降低藥物不良反應，減少耐藥性。本發明所述技術問題是由以下技術方案實現的。一種治療帶狀皰疹的藥物組合物，所述組合物中含有如下重量份的成分 阿比朵爾或其可藥用鹽 1-10份，
核苷類抗病毒藥1-10份。
上述治療帶狀皰疹的藥物組合物，所述阿比朵爾或其可藥用鹽為1-5重量份，所述核苷類抗病毒藥為5-10重量份。上述治療帶狀皰疹的藥物組合物，所述阿比朵爾或其可藥用鹽為3重量份，所述核苷類抗病毒藥為8重量份。上述治療帶狀皰疹的藥物組合物，所述阿比朵爾可藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽，優選鹽酸鹽。上述治療帶狀皰疹的藥物組合物，所述核苷類抗病毒藥選自阿昔洛韋、利巴韋林、 萬乃洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋，優選阿昔洛韋。上述治療帶狀皰疹的藥物組合物，所述組合物中含有臨床或藥學上可接受的輔料。上述治療帶狀皰疹的藥物組合物，所述組合物為片劑或膠囊劑。本發明對帶狀皰疹的治病機理及相關藥物進行了深入研究。發現將核苷類抗帶狀皰疹病毒藥物與阿比朵爾組合在一起具有優良的抗皰疹病毒活性，含有阿比朵爾的藥物組合物既能有效發揮協同效應，又能有效降低組合物中其他藥物的給藥劑量，從而降低藥物不良反應，減少耐藥性的產生。阿比朵爾屬于非核苷類廣譜抗病毒藥物，對機體的非特異性免疫系統具有激活作用，包括誘導干擾素產生以及激活吞噬細胞。干擾素是體內一類具有廣譜抗病毒功能的免疫活性蛋白，阿比朵爾可能通過誘導干擾素生成，調節宿主免疫環境， 間接實現抗病毒作用。藥理試驗表明，正常小鼠灌胃給予鹽酸阿比朵爾后，血清中可檢測到干擾素生成，以1 后濃度最高。另外，阿比朵爾同時能夠促進正常和免疫低下小鼠的非特異性免疫、體液免疫功能和細胞免疫功能。由于核苷類抗病毒藥物直接作用于病毒，通過抑制病毒DNA的復制或作用于與DNA復制相關的酶，再加上阿比朵爾能夠調節宿主細胞的免疫環境、促進免疫，兩類藥物相得益彰，表現出了很好的治療帶狀皰疹的目標水平，而這樣的水平是現有治療藥物所不能達到的。


圖1為復方阿昔洛韋阿比朵爾緩釋片釋放曲線； 圖2為復方利巴韋林阿比朵爾片劑溶出度曲線；
圖3為復方萬乃洛韋阿比朵爾膠囊溶出度曲線； 圖4為復方伐昔洛韋阿比朵爾片劑溶出度曲線；
圖5為復方阿比朵爾阿昔洛韋緩釋片(阿比朵爾3重量份、阿昔洛韋8重量份)溶出度曲線。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。實施例1阿比朵爾+阿昔洛韋組合物的治療帶狀皰疹效果
(1)試驗設計59例帶狀皰疹患者均是確診的住院病人，其中男性27例，女性32例。 年齡從觀-69歲。隨機分成兩組不同的配方含量及臨床對照實驗組，A組為阿昔洛韋與阿比朵爾組，B組為阿昔洛韋組，兩組的臨床資料見表1，兩組病例間年齡，發病期均無顯著差異。
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表1兩組帶狀皰疹患者的臨床治療
權利要求
1.一種治療帶狀皰疹的藥物組合物，其特征在于，所述組合物中含有如下重量份的成分阿比朵爾或其可藥用鹽 1-10份， 核苷類抗病毒藥1-10份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述阿比朵爾或其可藥用鹽1-5重量份，所述核苷類抗病毒藥5-10重量份。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述阿比朵爾或其可藥用鹽3重量份，所述核苷類抗病毒藥8重量份。
4.根據權利要求1、2或3所述的藥物組合物，其特征在于，所述阿比朵爾可藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述核苷類抗病毒藥選自阿昔洛韋、利巴韋林、萬乃洛韋、伐昔洛韋或噴昔洛韋。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述核苷類抗病毒藥為阿昔洛韋。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有臨床或藥學上可接受的輔料。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑或膠囊劑。
全文摘要
一種治療帶狀皰疹的藥物組合物，屬醫藥技術領域。所述組合物中含有如下重量份的成分阿比朵爾或其可藥用鹽1-10份，核苷類抗病毒藥 1-10份。本發明由于所用核苷類抗病毒藥物直接作用于病毒，通過抑制病毒DNA的復制或作用于與DNA復制相關的酶，再加上阿比朵爾能夠調節宿主細胞的免疫環境、促進免疫，兩類藥物相得益彰，具有協同效應，能有效降低組合物中其他藥物的給藥劑量，從而降低藥物不良反應，減少耐藥性的產生，表現出了很好的治療帶狀皰疹的目標水平。
文檔編號A61K9/20GK102423488SQ20111037611
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月23日 優先權日2011年11月23日
發明者劉福利, 孫麗亞, 岳麗娜, 張偉鋒, 李巍, 李志永, 楊麗英, 汪泳, 沈芳, 田建宣, 趙曉雷 申請人:石家莊中碩藥業集團有限公司