專利名稱：聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素在抗sars冠狀病毒感染中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體而言涉及聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物的應用。
背景技術：
嚴重急性呼吸綜合征(severeacute respiratory syndrome, SARS)又稱傳染性非典型肺炎，是一種嚴重的急性呼吸系統(tǒng)傳染病。SARS病原體是冠狀病毒屬的一種病毒(Peiris J et al.Lancet, 2003, 361:1319-1325)。冠狀病毒屬隸屬于冠狀病毒科，冠狀病毒是正鏈RNA病毒，在目前已知的正鏈RNA病毒中，它們的基因組是最大的(SiddelI，
S.G et al.Coronaviruses, toroviruses and arteriviruses.1n Topley&ffilson ' sMicrobiology and Microbia Infections, 10th edition, Vol.Virology(eds.Mahy,B.ff.J.&ter Meulen，V.) 823-856 (Hodder Arnold.London, 2005))。這個屬含有約 26 個種；按照它們的自然宿主、基因序列以及血清型關系，這個屬又可以被分為三個組群:其中第一組群有豬傳染性胃腸炎病毒(Porcine Transmissible Gastroenteritis Virus, TGEV)等；第二組群有SARS冠狀病毒等；第三組群有禽傳染性支氣管炎病毒(Avian InfectiousBronchitis Virus, AIBV)等(Spaan, ff.J.M.and Cavanagh, D.Coronaviridae.1n Virustaxonomy, VIIIth Report of the ICTV.945-62(Elsevier-Academic Press., London,2004)。SARS冠狀病毒2/3到3/4的基因組編碼了兩個復制酶多蛋白(replicasepolyproteins)ppla和 pplab(Ziebuhr, Snijder et al.2000 ；Thiel, Herold et al.2001 ；Anand，Yang et al.2005 ；Ziebuhr 2005)，它們只有在病毒編碼的蛋白酶切割成獨立亞基之后才能使病毒完成正常轉錄、復制功能(Ziebuhr, Snijder et al.2000 ；Anand, Yang etal.2005 ；Bartlam, Yang et al.2005)，SARS冠狀病毒主要蛋白酶(簡稱主蛋白酶，mainprotease)在這個過程中起主要作用。如果能夠抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶的水解作用，那么將會有效地抵御SARS冠狀病毒對人體的侵染。因此，SARS冠狀病毒的主蛋白酶是抗SARS藥物篩選的一個主要靶標。天然產物又稱次級代謝產物，具有結構多樣性和生物活性多樣性。天然產物及其衍生物在以往的疾病治療中發(fā)揮了無可限量的作用，也是當今藥物研發(fā)過程中最具潛力的資源之一(Newman DJ, Gragg GM, Snader KM.Nat Prod Rep, 2000,17 (3):215-234 ;LeeK-H.J Nat Prod.2004,67(2):273-283)。現(xiàn)在對中藥等傳統(tǒng)藥物、海洋生物以及微生物代謝過程中的天然產物研究方興未艾，每年都會有大量結構新穎的化合物被發(fā)現(xiàn)，這些新穎化合物是合成方法所無法實現(xiàn)的藥物和藥物先導化合物的重要源泉，在新藥和先導化合物的發(fā)現(xiàn)中起著重要作用。對于天然產物尤其是來源于中藥等的天然產物的研究是很有必要的，因為中藥在我國已有數(shù)千年應用的歷史，是藥物小分子化合物的一個巨大的寶庫，因此從中藥等天然產物中進行重要病毒或重要疾病相關靶蛋白抑制劑的篩選是很有必要的。

陳建操等在CN1539426A中公開了利用植物多酚用于制備藥物和保健品抗SARS病毒以及治療和/或預防SARS病毒所致的疾病；在CN1568945A中公開了姜黃素在制備治療SARS的藥物中的應用；在CN1568968A中公開了黃烷醇多酚在制備治療SARS的藥物中的應用。邵寧生等在CN1443770A中公開了抑制SARS病毒感染的小RNA分子及其作用靶點。趙原在CN1453030A中公開了一種治療和預防SARS病的中藥，它由下述重量配比的原料制成，徐長卿3-10份、僵蠶3-10份、蟬蛻3-10份、鬼白3-10份、女青3_10份、貫眾10-15份、檳榔6-15份、厚樸3-10份、草果3-6份、女貞子6-15份、大黃3_12份。所述中藥可制成水劑、沖齊U、丹丸、膠囊的口服藥物或針劑，救治已患SARS病的病人。王一飛等在CN1452967A中公開了千金藤素在制備抗SARS病毒藥物中的應用。高平在CN1552387A中公開了一種治療SARS的清熱、潤肺藥物，是由藿香、茅術、滑石、明雄、前胡、寸香、厚樸、半夏、甘草、青皮、瓜萎、貝母組成的；在0附552388八中公開了一種治療SARS的清熱、解毒藥物，是由榔片、厚樸、草果、甘草、元芩、雙花、明白礬、牛子、知母、柴胡、青皮組成；在CN1552390A中公開了一種治療SARS的清肺藥物，是由知母、甘草、當歸、元芩、陳皮、麥冬、地骨皮、百合、石膏、柴胡、半夏組成的；在CN1552391A中公開了一種治療SARS的消炎、退熱藥物，是由陳皮、雙花、元芩、元柏、連翹、甘草、附子、柴胡、川貝、花粉、龍膽組成的；在0附552395八中公開了一種預防SARS病毒的中藥制劑，由連翹、黃芩、赤芍、歸尾、雙花、麻黃、防風、大黃、牛子、青葉、花粉、皂角刺、佩蘭磨成細粉，制成中藥散劑，該發(fā)明是在古秘方治療古代瘟疫病的基礎上，在辨證施治的過程中不斷修改完善的經(jīng)驗之方。蕭偉等在CN1488380A中公開了一種中藥組合物在制備抗SARS病毒的藥物中的應用，該種中藥組合物由羚羊角、平貝母、大黃、黃芩、青礞石、生石膏、人工牛黃和甘草等原料制成。于靈恩在CN1449817A中公開了抗SARS病毒、治療心腦血管栓塞的中藥，其組成為禹白附、黑附子、元胡。丁潤泉在CN1454665A中公開了一種治療SARS病毒的中藥，主要包括黃芩、銀花、連翹、石葦、黃芪、靈芝、丹參、赤芍、佩蘭。李建青等在CN1552321A中公開了阿比朵爾在制備預防和治療SARS病毒藥物中的用途，通過體外細胞實驗證明阿比朵爾對SARS病毒有顯著的抑制作用。樓士榮在CN1451434A中公開了治療和預防SARS病毒的中藥，包含一枝黃花的原料制成的藥物對SARS病毒和冠狀病毒有十分明顯的針對性殺滅和抑制效果。羅偉生等在CN1721387A中公開了一種從中藥大黃中分離提取的大黃蒽醌類化合物具有強大的抑制SARS病毒的作用，體外實驗表明，對SARS冠狀病毒3C-like proteinase (3C-蛋白酶)藥物劑量在100 μ g/mL時抑制率達85%以上。木脂素是一類 由兩分子苯丙素衍生物(即C6-C3單體)聚合而成的天然化合物，多數(shù)呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結合成苷而存在于植物的木部和樹脂中，故而得名。通常所指其二聚體，少數(shù)可見三聚體、四聚體。組成木脂素的單體有桂皮酸、桂皮醇、丙烯苯、烯丙苯等。聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素是五味子屬植物特有的化合物，這類木脂素的結構中既有聯(lián)苯的結構，又具有聯(lián)苯與側鏈環(huán)合成的八元環(huán)結構。目前文獻報道的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素己超過300多個。多年研究表明，該類化合物具有廣泛的生物活性，如楊光宇等在CN102070414A中公開了鶴慶木脂素D (Wilsonilignan D)具有抗氧化活性；林國強等在CN101844970A中公開了具有抗乙肝病毒的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素衍生物；陳道峰等在CN102050733A中公開了一些具有抗肺癌、前列腺癌、鼻咽癌和大腸癌藥效的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物；他們還在CN101375842A中公開了五味子甲素、戈米辛O、五味子酯丙、鶴慶五味子丁素等具有抗乙肝病毒活性；陳新滋等在CN 1660067A中公開聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素Schisantherin I具有對血液瘤和實體瘤的細胞毒作用，能誘導腫瘤細胞凋亡和Gl期阻滯的細胞形態(tài)學和細胞周期的變化；肖培根等在CN 1634854A公開了 1，12-二羥基-2，3，13，14-四甲氧基-6-己酸酯基-7-羥基-8-甲基-9-苯甲酸酯基-聯(lián)苯環(huán)辛二烯木脂素具有顯著的抗腫瘤作用；李賀然等在CN101555242A中公開了聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素的制備方法以及其抗炎作用；羅煥敏等在CN1593391A中公開了含有聯(lián)苯環(huán)辛烯結構的物質在制備治療阿爾茨海默病(AD，Alzheimer’ s disease)即老年性癡呆的藥物中的應用。雖然聯(lián)苯環(huán)辛烯型木質素具有抗腫瘤、抗肝炎、抗過敏、抗菌消炎、抗氧化等多種活性。但是尚未見到聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶活性中的應用。

發(fā)明內容
在對中藥五味子進行研究的過程中，我們發(fā)現(xiàn)五味子乙醇提取物具有抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶活性的作用。對其進行活性追蹤分離，從其乙酸乙酯活性部位中，通過硅膠柱層析法、Sephadex LH-20凝膠柱層析法、制備HPLC等各種色譜法進行分離，得到一系列聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素，經(jīng)活性測定，發(fā)現(xiàn)它們對SARS冠狀病毒主蛋白酶具有抑制作用。在一個方面，本發(fā)明提供了聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在預防或者治療SARS
冠狀病毒感染中的應用，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物具有下列結構通式(I):
權利要求
1.聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在制備預防或者治療SARS冠狀病毒感染的藥物中的應用，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物具有下列通式(I):
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，所述通式⑴中的RpR2> R3、R4、R5和R6分別獨立地選自甲基；R7選自氫；R8選自氫或者羥基；R9選自氫或者羥基；以及Rltl選自氫或者苯甲酰氧基。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，所述通式⑴中的凡、R2、R3和R4分別獨立地選自甲基；R5與R6聯(lián)合起來形成亞甲基；R7選自氫；R8選自氫或者羥基；R9選自氫或者羥基；以及Rltl選自氫或者苯甲酰氧基。
4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物具有下列結構:
5.根據(jù)權利要求4所述的應用，其中所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物來自五味子。
6.根據(jù)權利要求5所述的應用，其中所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物來自五味子的乙醇提取物。
7.根據(jù)權利要求6所述的應用，其中所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物來自五味子乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的應用，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物用于制備SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有結構通式(I)的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在預防或者治療SARS冠狀病毒感染中的應用其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地選自氫或者甲基，或者R1與R2、R3與R4、或R5與R6聯(lián)合起來形成亞甲基(-CH2-)；R7選自氫、羥基、乙酰氧基(-OCOCH3)或者苯甲酰氧基(-OCOC6H5)；R8選自氫或者羥基；R9選自氫或者羥基；以及R10選自氫、羥基、乙酰氧基或者苯甲酰氧基。
文檔編號A61K31/36GK103156828SQ201110415538
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權日2011年12月13日
發(fā)明者饒子和, 楊誠, 婁智勇, 王波, 牛國君, 師恩芝, 馮金磊, 李金楠, 陳衛(wèi)強 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院