專利名稱：苯衍生物取代的5,6-二氫-4h-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜*和6h-吡咯并[1,2-a][1 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗真菌劑5，6- 二氫-AM-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮雜和&H-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮雜，二者都被苯衍生物取代，它們主要對皮真菌和全身性真菌感染具有活性。本發明進一步涉及這類新的化合物、含有作為活性成分的所述化合物的藥用組合物的制備方法以及所述化合物作為藥物的用途。
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背景技術：
皮真菌是通常引起動物和人的皮膚病的一組有3種類型的真菌中的常見標志。這些變形(無性真菌或半知菌)屬有:小孢霉屬(ifo'criospo/ )、表皮癬菌屬{Epidermophyton)和發癬菌屬(Jrichophyton)。這3類菌屬中有約40個種類。由于皮真菌能從角質化材料中得到營養，其引起皮膚、毛發和指甲感染。微生物大量定居于角質組織，因宿主對代謝副產物的響應而引起炎癥。由于其不能穿透免疫活性宿主的活體組織，因此它們通常受限于表皮的角質層。然而，微生物偶爾侵入皮下組織，導致膿癬發展。侵入引起宿主輕微至嚴重程度不等的響應。據報道，酸性蛋白酶、彈性蛋白酶、角蛋白酶和其它蛋白酶起 毒力因子的作用。全身性真菌感染(SFI)是威脅生命的疾病，其最通常地以因為治療惡性疾病而醫療介入引起的免疫力下降影響患者。現代醫院中的SFI數字持續增加，已經涉及SFI的不同真菌的數量很多且仍在增加。雖然有許多侵襲性念珠菌病和曲霉病的病例，但是存在由于其它霉菌如尖端賽多孢子菌iScedosporium apiospermim)、薇抱i (Fusarium spp.)和接合菌屬(乃叉(與Feezes)、根霉菌屬、Rhizopus)和毛霉(Mucor spp.)所致的感染的發病率的增加。因此，能很好治療全部這些感染的有效治療藥需具有非常廣譜的活性。在過去數十年中，已經將伊曲康唑、氟康唑、酮康唑和靜脈注射或脂質體兩性霉素B用于SFI，就抗菌譜、安全性或給藥方便性而言，所有這些藥劑都有其局限性。最近，已經研究第三代唑類并被引入市場，增加了重癥監護室的治療選項。針對威脅生命的侵襲性SFI諸如念珠菌病、曲霉病和鐮孢(Fusarimi)類引起的感染,臨床相關劑量的伏立康唑(Vfend )和泊沙康唑(NoxafiI )表現出更多的治療改善。而且，泊沙康唑對出現的接合菌{Zygomycetes spp.)引起的感染表現出功效。棘白菌素類，諸如阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈，它們是真空細胞壁中的1，3- β -葡聚糖合成的非競爭性抑制劑，對假絲酵母和曲霉顯示出高功效，但對隱球菌屬(Crjpiococcm)、鐮孢屬(Fusarium)或接合菌無活性。在所有的抗真菌藥中，唑類仍代表著通過抑制真菌中麥角固醇生物合成必需的酶14-α-脫甲基酶而呈現最廣的抗真菌譜的唯一一類化合物。甲真菌病是最常見的指甲疾病，占所有指甲異常中的約一半。成年人口中甲真菌病的流行程度為約6-8 %。甲真菌病的病原體包括皮真菌、假絲酵母和非皮真菌霉菌。在溫帶西方國家，皮真菌是引起甲真菌病的最常見真菌；同時，假絲酵母和非皮真菌霉菌更頻繁地涉及熱帶和亞熱帶。紅色發癬菌{Trichophyton rubrum)是涉及甲真菌病的最常見的皮真菌。可能涉及的其它皮真菌有指間發癬菌{Trichophyton interdigitale)、絮綠東皮癖菌{Epidermophyton /7occo5 )、堇色發癖菌{Trichophyton、石膏狀小
抱霉(Microsporum gjpsea )、斷發毛癖菌{Trichophyton、蘇丹奈斯發癖菌
{Trichophyton soudanense)和撫狀毛癖菌{Trichophyton verrucosum)。其它病原體包括假絲酵母和非皮真菌霉菌，尤其是霉菌繁殖成員柱霉屬{Scytalidium)(也稱為新節格抱屬{Neoscytalidium')')、殼霉犠i {Scopulariopsis)和曲霉屬(Aspergillus)。在J.Chem.Soc.(C)，2732-2734 (1971) ；J.Heterocyclic Chem., 13,711-716 (1976);和 J.Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979)中已經描述 5，6-二氫-AH-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮雜。這些參考文獻中公開的化合物都在4位的苯基部分上具有不同的取代基，而且，在任何這些參考文獻中均未報告生物學活性。W002/34752描述作為一類新的抗真菌劑化合物的4位取代的5，6_ 二氫-AM-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮雜。然而，W002/34752未公開4位苯基部分上的本取代模式。De Wit K.的哲學博士論文描述體外和體內真菌學評價平臺的實現和抗真菌劑批咯并苯并二氮雜的活性圖(PhD論文；Antwerp大學，比利時；藥學、生物醫學和獸醫學專業；生物醫學系；2011 ；220頁)。與現有技術中公開的化合物相比，本發明的抗真菌劑化合物或本發明化合物的部分在結構上不同，并可具有改善的代謝穩定性，改善的PK (藥代動力學)性質、改善的血漿蛋白結合、降低的hERG通道抑制、減少的細胞色素P450負荷(liabilities)或改善的生物利用度。所述化合物優選地具有廣泛的抗真菌譜，并保持適當的高療效和適當的低毒性或其它副作用。因此，本發明的目的是提供具有抗真菌劑活性的新的化合物，以克服或改善現有技術的至少一個缺點，或者提供有用`的供選擇的化合物。發明概沭
已經發現，本發明化合物可用作抗真菌劑化合物。本發明涉及新的式⑴化合物:
權利要求
1.一種式(I)化合物
2.根據權利要求1的化合物，其中 R1是氫、鹵代、CV4烷基或Cy烷氧基； R2是氫或鹵代； R3和R4是氫； 或者R3和R4共同形成鍵； R5是CV4烷基羰基；(^_4烷基磺酰基；或被一個羥基部分取代的CV4烷基； R6是氫或鹵代； 或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑合物。
3.根據權利要求1的化合物，其中 R1是氯代或氟代； R2是氫、氯代或氟代； R5是甲基羰基、甲基磺酰基或1-羥乙基； R6是氫或氟代。
4.根據權利要求1的化合物，其中 R5是CV4烷基羰基。
5.根據權利要求1的化合物，其中 R1是齒代。
6.根據權利要求1的化合物，其中的化合物是具有式(Ι-x)或(1-y)的化合物
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中 R3和R4共同形成鍵。
8.一種藥用組合物，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權利要求1-7中任一項中定義的化合物。
9.如權利要求1-7中任一項中定義的化合物，其用作藥物。
10.如權利要求1-7中任一項中定義的化合物，其應用于治療或預防真菌感染。
11.根據權利要求10的應用的化合物，其中的真菌感染由選自以下的一種或多種真菌引起:假絲酵母{Candida spp.);曲霉(Aspergilluss^.);新型隱球菌{Cryptococcus neoformans);申克氏抱子絲菌 iSporothrix schenckii);絮狀表皮癬菌；小孢霉(Microsporumsw.、;發癬菌{Jrichophytonsw.、;鐮孢、Fusariumsw);根毛霉(Rhizomucorspp.);卷枝毛菌(Mucor circinelloides);根霉(Rhizopuss仰.);粃糖狀鱗斑霉{Malassezia furfur);枝丁頁 包霉(A cremon i ^ s ρ ρ.);擬青霉屬 iPaeci lomyces)屬{Scopulariopsis、;爪甲白癬菌(Ar thro graph i s sw.、;柱霉屬 iScytalidiuni);賽多抱子菌{Scedosporiums^.);木霉；青霉(PeniciIIiums^.);馬爾尼菲青霉{Penicilliummarneffei);芽生裂殖菌屬(Blastoschizomyces、。
12.用于根據權利要求10的用途的化合物，其中的真菌感染由選自以下的一種或多種真菌引起:近平滑假絲酵母{Candida parapsilosis);曲霉(Aspergillus spp.);新型隱球菌 ipryptococcus neoformans);申克氏抱子絲菌{Sporothrix schenckii);絮狀表皮癬菌；小抱霉(Microsporum spp.);發癬菌{Jrichophytonsw.、;德抱 iFusariumsw)；根毛霉(fihizomucorsm.);卷枝毛菌 iMucor circinelloides);根霉{Rhizopus^^.);枝頂抱霉(Acremoniwnsxy^.、;擬青霉屬{Paecilomyces、;帚霉屬{Scopulariopsis、;爪甲白癬菌 iArthrographissw.、;柱霉屬 iScytalidiwi);賽多抱子菌{Scedosporiumsw.、；木霉；青霉iPGnicilliumsw.、;馬爾尼菲青霉iPenicillium marneffei);芽生裂殖菌屬(Blastoschizomyces)。
13.用于根據權利要求10的應用的化合物，其中的真菌感染由選自狗小孢霉 iMicrosporum can is),須發癬菌{Trichophyton mentagrophytes),紅色發癬菌{Trichophyton rubrum)和煙曲霉(Aspergillus fumigatus)中的一種或多種真菌引起。
全文摘要
本發明涉及新的抗真菌劑式(I)5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜和6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮雜，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有權利要求中定義的意義。根據本發明的化合物主要對皮真菌和全身性真菌感染具有活性。本發明進一步涉及這類新的化合物、含有作為活性成分的所述化合物的藥用組合物的制備方法以及所述化合物作為藥物的用途。
文檔編號A61P31/10GK103228659SQ201180056445
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月18日 優先權日2010年11月24日
發明者L.米爾佩爾, L.J.R.M.梅斯, K.德維特 申請人:詹森藥業有限公司