本發明屬于化學藥物制備領域，具體涉及苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型和它們的制備方法。
背景技術：
：式(I)化合物的化學名為3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[l，2-a][l，4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯，該化合物含有羧酸酯及苯并二氮的結構，是短效中樞神經系統(CNS,CentralNervousSystem)抑制劑，具體表現在鎮靜催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。該化合物還可用于臨床治療方案中的靜脈給藥，如手術期間中的手術前鎮靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術或內窺鏡程序期間的清醒性鎮靜；在施用其它麻醉劑和止痛劑之前和/或同時，作為用于全身麻醉的誘導和維持的組分；ICU鎮靜等。但該化合物是不穩定的，根據中國專利，申請號為200780028964，
專利名稱：為《短效苯并二氮雜鹽及其多晶型》報道，式(I)的游離堿只適于低溫5℃保存，在40℃/75％相對濕度(開放)的條件下，儲存的樣品潮解，顏色變成黃色到橙色，并且相對于初始含量顯示含量明顯降低了7％以上。隨著研究人員不斷的研究，認為可以將其制備成鹽來增加其化學穩定性。 現在已報道了式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽，其中，對甲苯磺酸鹽的化學、光學純度略好，其余兩種鹽的化學、光學純度都不理想，且重結晶過程并未能顯著的提高其化學及光學純度。歐洲早些年發生的維拉賽特(甲磺酸奈非那韋)事件，讓我們對于藥物安全性特別關注；歐盟針對該事件發生后，發出了小分子量磺酸酯類的風險警示文件EMEA/44714/2008，其中明確提到，甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯及羥乙基磺酸酯類的DNA烷基化作用會導致誘變效應，致癌效應和致畸效應。鑒于維拉賽特(甲磺酸奈非那韋)事件中，羅氏公司在存放藥物過程中，由于清洗儲存罐的乙醇大量殘留，導致與甲磺酸反應而產生了嚴重超標的甲磺酸酯，最終導致了該藥物的安全隱患，而被EMEA強制要求召回。同時也要求藥物研發公司在藥物開發中應當盡量避免對上述文件中提到的小分子量的磺酸的使用，而應該盡量選擇沒有潛在基因毒性的酸根。另外除了基因毒性外，現有的式(I)化合物三種鹽所對應的對甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸本身的LD50毒性都偏大，采用大鼠來做毒性試驗，大鼠分別口服對甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸，其LD50分別為2480mg/kg、0.89mg/kg、48mg/kg，因此，開發純度高、穩定性好、無毒性的式(I)化合物的鹽是非常有必要的。技術實現要素：本發明提供了一種苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型和它們的制備方法，制備方法簡單、成本低，制備出的苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型純度高、穩定性好，可作為藥物活性成分使用，此外，2-萘磺酸的LD50為4440mg/kg，因此制備出的苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽適當的使用量范圍內是無毒性的。為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽：進一步地，式(I)化合物與2-萘磺酸化學配比為1:1，進一步地，該鹽為結晶鹽。進一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的Ⅰ晶型，使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度表示的X-射線粉末衍射譜圖，在6.3、11.8、17.7、19.0、19.4、20.5、21.7、22.2、22.8、23.3、23.9、25.9、27.9處有特征峰。所述的式(I)化合物的2-萘磺酸結晶鹽的制備方法，包括以下步驟：1)將晶型或無定型的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽，或將式(I)化合物與2-萘磺酸加熱溶解于析晶溶劑中，冷卻、析晶，其中所述的析晶溶劑為低級有機溶劑、水或者它們的混合溶劑，所述的低級有機溶劑為碳原子數小于6的醇類、酮類、酯類、醚類溶劑或乙腈、N,N-二甲基甲酰胺。2)過濾結晶并洗滌、干燥。進一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸結晶鹽的制備方法中，式(I)化合物與2-萘磺酸反應所用的溶劑為乙酸乙酯和醇類的混合溶劑；進一步地，醇類為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。進一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸結晶鹽的制備方法中，所述的析晶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。所述的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備方法，包括所述的式(I) 化合物的2-萘磺酸結晶鹽的制備步驟，其中所述的析晶溶劑為醇類、酮類、乙酸乙酯、乙腈、水中的一種或幾種。進一步，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備方法中，所述的析晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、水中的一種或幾種。本發明提供的苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型和它們的制備方法，具有以下有益效果：制備方法簡單、成本低，制備出的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽及其晶型純度高、穩定性好，可作為藥物活性成分使用。附圖說明圖1為實施例1中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖2為實施例1中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖3為實施例2中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖4為實施例2中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖。圖5為實施例3中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖6為實施例3中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖7為實施例4中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖8為實施例4中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖9為實施例5中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖10為實施例5中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖11為實施例6中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖12為實施例6中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖。具體實施方式實施例1：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的制備向10mL單口瓶中準確稱取式(I)化合物100mg(0.228mmol)，加入0.5mL乙酸乙酯攪拌使其全部溶解，然后將47mg2-萘磺酸(0.228mmol)溶于0.25mL乙醇中，并滴加到式(I)化合物的乙酸乙酯溶液中，攪拌析晶，抽濾，乙酸乙酯淋洗，40℃減壓干燥得式(I)化合物的2-萘磺酸鹽，白色固體138mg，收率94％。該結晶的X-射線衍射譜圖見附圖2，在6.3、11.8、17.7、19.0、19.4、20.5、21.7、22.2、22.8、23.3、23.9、25.9、27.9處有特征峰，DSC圖譜見附圖1，在120℃、200℃和214℃附近有特征吸收峰，定義該晶型為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.93–7.84(m,4H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.86–2.54(m,5H),2.47(d,J＝0.8Hz,3H).實施例2：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入8mL乙腈，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過 濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體74mg，收率74％。該結晶樣品的DSC譜圖見附圖3，X-射線衍射譜圖見附圖4。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經研究比對，確定產物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實施例3：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入6.0mL異丙醇和水的混合溶液(體積比＝5：1)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體90mg，收率90％。該結晶樣品的DSC譜圖見附圖5，X-射線衍射譜圖見附圖6。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經研究比對，確定產物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實施例4：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入15ml甲醇和丁酮的混合溶液(體積比＝1：6)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體87mg，收率87％。該結晶樣品的DSC譜圖見附圖7，X-射線衍射譜圖見附圖8。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經研究比對，確定產物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實施例5：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中， 加入12mL乙醇和乙酸乙酯的混合溶液(體積比＝1：2)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體93mg，收率93％。該結晶樣品的DSC譜圖見附圖9，X-射線衍射譜圖見附圖10。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經研究比對，確定產物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實施例6：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入4mL丙酮和水的混合溶液(體積比＝3：1)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至4℃析晶過夜，所得產物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體76mg，收率76％。該結晶樣品的DSC譜圖見附圖11，X-射線衍射譜圖見附圖12。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經研究比對，確定產物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實施例7：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽水溶液穩定性試驗實驗條件：流動相：A-磷酸鹽緩沖液(0.025mol/L磷酸二氫鉀水溶液，用磷酸調節pH值為3.5)B-乙腈色譜柱：菲羅門lunaC18(2)4.6*250mm，5μm洗脫程序：時間/minA相/％B相/％08020203070403070柱溫：45℃檢測波長：230nm進樣濃度：0.5mg/mL進樣量：10μl式(I)化合物的不同鹽的穩定性比較，見表1：表1式(I)化合物的不同鹽的穩定性比較注：根據面積歸一化法計算含量(％)從表1可以看出，本發明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽室溫下在水溶液中的穩定性非常好，明顯優于已報道的式(I)化合物的苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽室溫下在水溶液中的穩定性。本發明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的穩定性主要表現在兩方面：①在相對保留時間(RRT)為0.69左右的主要降解雜質的增長速度上，式(I)化合物的苯磺酸鹽與對甲苯磺酸鹽在15h的時間內分別增長0.08％與0.10％，而本發明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽在長達24h的時間內增長0.04％；②式(I)化合物的苯磺酸鹽與對甲苯磺酸鹽除上述主要降解雜質增長外還有其它雜質伴隨一同增長，而本發明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽其它雜質表現極度穩定均沒有明顯變化趨勢。實施例8：檢測式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的純度及穩定性將式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的樣品(該樣品為粗品，未經提純)敞口平攤放置，檢測在加熱(60℃)、光照(4500lux)、高濕(RH75％、RH92.5％)條件的穩定性。取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表2。表2不同條件下式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型純度檢測對比1：申請號為200780028964，
專利名稱：為《短效苯并二氮雜鹽及其多晶型》，實施例4表10報道的在40℃/75％RH下儲存苯磺酸鹽的結晶樣品總共四周并每七天吸取樣品用于HPLC，其純度見表3：表3苯磺酸鹽的結晶樣品在4周穩定性研究后鹽純度的歸納表樣品ID鹽T0T1T2T3T4LJC-039-037-1苯磺酸鹽97.197.397.496.796.7對比2：申請號為201280003321.6，申請名稱為《苯并二氮雜衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途》中實施例11表1介紹了式(I)化合物的托西酸鹽Ⅰ和Ⅳ晶型樣品分別敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500lux)、高濕(RH75％、RH92.5％)條件下樣品的溫穩定性，考察取 樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表4：表4式(I)化合物的托西酸鹽Ⅰ和Ⅳ晶型樣品的穩定性比較從表2可看出，加熱(60℃)、光照(4500lux)、高濕(RH75％、RH92.5％)各因素對式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型(本發明)幾乎不產生影響，說明本申請提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型在高溫、高濕、光照的條件下純度基本一致，均表現出極好的穩定性。從表3可以看出，在40℃/75％RH下儲存苯磺酸鹽的結晶樣品，兩周內純度保持一致，約為97.1％，但本申請中溫度、濕度分別高于報道的苯磺酸鹽的結晶 樣品的儲存條件，本發明中的樣品在60℃、RH92.5％條件下，純度也保持一致，其穩定性明顯優于對比1。從表4可以看出，式(I)化合物的托西酸鹽Ⅰ晶型在60℃、高濕(RH75％、RH90％)和光照(4500lux)條件下，穩定性并不是很好，Ⅳ晶型在60℃、高濕(RH75％、RH90％)和光照(4500lux)條件下的穩定性要優于Ⅰ晶型，尤其是在光照條件下的穩定性明顯比本發明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型差。實施例9：檢測式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的純度及穩定性式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型樣品分別在長期(25℃)、加速(40℃，RH75％)條件下的穩定性考察，結果見表5：表5加速條件下式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型純度測定對比：申請號為201280003321.6，申請名稱為《苯并二氮雜衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途》中實施例14表4介紹的HR7056Ⅰ晶型樣品長期(25℃)、加速(40℃，RH75％)條件下的穩定性考察，結果見表6：表6HR7056Ⅰ晶型樣品長期加速樣品的穩定性考察由表3、表5、表6可得，本發明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型與申請號為200780028964，
專利名稱：為《短效苯并二氮雜鹽及其多晶型》，實施例4表10報道的苯磺酸鹽的結晶樣品穩定性數據相比，本發明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型具有明顯優勢；與申請號為201280003321.6，申請名稱為《苯并二氮雜衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途》中實施例14表4中的穩定性數據相比，本發明也具有優勢。當前第1頁1 2 3