專利名稱：被取代的多環性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及表現帽依賴性核酸內切酶抑制活性的被取代的多環性氨基甲酰基吡啶酮衍生物、其前藥和含有它們的藥物組合物。
背景技術：
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病。在日本，每年冬季有數百萬人的類流感患者的報告，流感伴隨有高的罹患率和死亡率。在嬰幼兒、老年人等高風險人群中是特別重要的疾病，老年人中，肺炎并發率高，老年人占了因流感而死亡的人數的大多數。公知的抗流感藥物是:抑制病毒的脫殼過程的興梅屈爾(Symmetrel,商品名:金剛燒胺(Amantadine))或鹽酸金剛乙胺(Flumadine,商品名:金剛乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自細胞中出芽.釋放的作為神經氨 酸酶抑制劑的奧塞米韋(Oseltamivir,商品名:達菲(Tamiflu))或扎那米韋(Zanamivir,商品名:瑞樂沙(Relenza))。但是,出于對耐藥株的出現或副作用的問題、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的擔心，人們希望開發出新型機理的抗流感藥物。

作為來自流感病毒的酶的、帽依賴性核酸內切酶是病毒增殖所必須的，且具有宿主所不具有的病毒特異性酶活性，因此適合作為抗流感藥物的靶。帽依賴性核酸內切酶的活性是:以宿主mRNA前體為底物、生成包含帽結構的9 13個堿基(帽結構的堿基不包含在該數目中)的片段。該片段發揮病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于編碼病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以認為抑制帽依賴性核酸內切酶的物質是通過抑制病毒mRNA的合成來抑制病毒蛋白的合成，結果可抑制病毒增殖。已報道的抑制帽依賴性核酸酶內切的物質有:氟他胺(flutimide，專利文獻I以及非專利文獻I和2)或4-取代2，4-二氧代丁酸(非專利文獻3 5)等，但尚未在臨床上作為抗流感藥物使用。另外，專利文獻2 16和非專利文獻6中記載了與本發明化合物具有類似結構的化合物作為具有HIV整合酶抑制活性的化合物的內容，但沒有關于帽依賴性核酸內切酶的記載。應予說明，在專利文獻17中，記載了由本申請人申請的、關于具有帽依賴性核酸內切酶抑制活性的“被取代的多環性氨基甲酰基吡啶酮衍生物”的發明，但沒有記載本發明涉及的前藥。現有技術文獻專利文獻專利文獻IGB第2280435號說明書專利文獻2國際公開第2007/049675號小冊子專利文獻3國際公開第2006/088173號小冊子專利文獻4國際公開第2006/066414號小冊子專利文獻5國際公開第2005/092099號小冊子專利文獻6國際公開第2005/087766號小冊子
專利文獻7國際公開第2005/016927號小冊子專利文獻8國際公開第2004/024078號小冊子專利文獻9國際公開第2006/116764號小冊子專利文獻10國際公開第2010/011818號小冊子專利文獻11國際公開第2010/011816號小冊子專利文獻12國際公開第2010/011819號小冊子專利文獻13國際公開第2010/011815號小冊子專利文獻14國際公開第2010/011814號小冊子專利文獻15國際公開第2010/011812號小冊子專利文獻16國際公開第2011/011483號小冊子專利文獻17國際公開第2010/147068號小冊子非專利文獻非專利文獻I
Tetrahedron Lett 1995，36 (12)，200非專利文獻2Tetrahedron Lett 1995，36 (12)，2009非專利文獻3Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.1994,p.2827-283非專利 文獻4Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Mayl996,p.1304-130非專利文獻5] J.Med.Chem.2003，46，1153-11非專利文獻6Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)5595-5599

發明內容
本發明的目的是提供具有抗病毒作用、特別是流感病毒的增殖抑制活性的化合物。本發明另外的目的通過將用于向生物體施與(例如口服施與)的化合物進行前藥化，提供在施與后可高效率地在體內被吸收、顯示高的藥理效果的化合物。本發明更優選提供通過在向生物體施與后、具有帽依賴性核酸內切酶抑制活性，而抑制流感病毒的增殖的化合物和含有該化合物的藥物。本發明提供以下所示的發明。(項目I)式⑴所示的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，化I
權利要求
1.式(I)所示的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物， 化I
2.根據權利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫、齒素、羥基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代的低級炔基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基、可被取代基組C取代的低級烯基氧基、可被取代基組C取代的低級烷基羰基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的碳環氧基、可被取代基組C取代的碳環氧基羰基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環氧基、可被取代基組C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(Rm) (Ra2)、 -Z-N (Ra3) -SO2- (Rm), -Z-N(Rat) -C ( = O)-Ra8、-Z-S-Ra9、 -Z-SO2-Ra10' -Z-N (Ra12)-C ( = O)-O-Ra13、-Z-N (RA2°)-C ( = O) -C ( = O)-Ra21、或-Z-B (-ORa22) (-ORa23)(取代基組 C、RA1、RA2、RA3、RA4、Ra7、RA8、RA9、Ra10、Ra12、Ra13、RA20、RA21、RA22、Ra23 和 Z 與權利要求I中的意思相同)。
3.根據權利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫、鹵素、羥基、羧基、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基、可被取代基組C取代的低級烷基羰基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、可被取代基組C取代的雜環基、-Z-N(Rm) (Ra2)、 -Z-N(Rat) -C ( = O)-Ra8、-Z-N (RA12)-C ( = O)-O-Ra13、或-Z-B (-ORa22) (-ORa23) (取代基組C、RA1、RA2、RA7、RA8、Ra12、Ra13、RA22、Ra23和Z與權利要求1中的意思相同)。
4.根據權利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫、鹵素、羥基、羧基、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基、可被取代基組C取代的低級烷基羰基、可被取代基組C取代的低級燒基氧基擬基、可被取代基組C取代的雜環基、或-Z-N(Rm) (Ra2)(取代基組C、RA1、RA2、和Z與權利要求1中的意思相同)。
5.根據權利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫或羧基。
6.根據權利要求1 5中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R2a為氫、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、或 -Z-N(Rbs) (Rbiq) (取代基組C、RB9、Rb1°、和Z與權利要求1中的意思相同)。
7.根據權利要求1 5中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R2a為氫或可被取代基組C取代的低級烷基 (取代基組C與權利要求1中的意思相同)。
8.根據權利要求1 7中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3a為氫、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代 的低級炔基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的碳環氧基低級烷基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、 -Z-N (Ra)-SO2-Rc2、 -Z-N(RC3) -C ( = O)-Rc4、 -Z-N(Rcs) -C ( = O)-O-Rc6、-Z-C ( = O)-N (Rct) (Rc8)、或-Z-N(Rcs) (Rc10) (取代基組C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、Rc7、RC8、RC9、Rc'和Z與權利要求1中的意思相同)。
9.根據權利要求1 7中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3a為氫、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基， (取代基組C與權利要求1中的意思相同)。
10.根據權利要求1 9中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1為NR7a,和B2為CR5aR6a,以及 R5' R6a和R7a分別獨立地為氫、羧基、氰基、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代的低級炔基、可被取代基組C取代的低級烷基羰基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的碳環氧基低級烷基、可被取代基組C取代的碳環羰基、可被取代基組C取代的碳環氧基羰基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環氧基低級烷基、可被取代基組C取代的雜環羰基、可被取代基組C取代的雜環氧基羰基、 -Y-S-Rd1、 -Z-S ( = O)-Rd2、 -Z-SO2-Rd3'-C ( = O) -c ( = o)-rd4、 -C ( = 0) -N(Rds) (Rd6)、 -Z-C(Rdt) (Rds) (Rm)-Z-N (Rdu)-C ( = 0)-O-Rd12、或-Z-N (Rd13) -C ( = 0) -Rm4(取代基組 C、RD1、RD2、RD3、Rd4、rD5、rD6、RD7、RD8、RD9、Rd11、Rd12、Rd13、Rd14、Y、和 Z 與權利要求I中的意思相同)。
11.根據權利要求1 9中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1為NR7a,和B2為CR5aR6a, R5a為氫， R6a為氫或可被取代基組C取代的低級烷基，以及R7a為可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環氧基低級烷基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、或 -Z-C(Rdt) (Rds) (Rm) (取代基組C、RD7、Rd8、RD9、和Z與權利要求1中的意思相同)。
12.根據權利要求1 9中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 為 CR5aR6a,和 B2 為 NR7a, R5a為氫， R6a為氫或可被取代基組C取代的低級烷基，以及 R7a為可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環氧基低級烷基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、或-Z-C(Rdt) (Rds) (Rm) (取代基組C、RD7、Rd8、RD9、和Z與權利要求1中的意思相同)。
13.根據權利要求11或12中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R7a為以下所示的基團: 化3
14.根據權利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， Rla為氫或羧基， R2a為氫， R3a為可被取代基組C取代的低級烷基， B1為NR7a，和B2為CH2,以及 R7a為以下所示的基團: 化4
15.根據權利要求1 9中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 為 CR8aR9a'和 B2 為 CR10aRlla, R9a為氫、和Rlla為氫，以及 i)R8a* Rltla的任一者為以下所示的基團: 化5
16.根據權利要求1 7中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，B1 為 CR5aR6a、和 B2 為 NR7a, R6a為氫， R3a和R7a與相鄰的原子一起形成可被取代基組D取代的雜環，以及 R5a為氫、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的碳環氧基低級烷基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環氧基低級烷基、-Y-S-Rd1、-C( = 0)-C( = 0)-RD2、或 -C ( = O)-N (Rra) (Rd4) (其中，RD1、RD2、RD3和RD4、Y、取代基組C以及取代基組D與權利要求1中的意思相同)。
17.根據權利要求16所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，R5a為氫、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環基、或可被取代基組C取代的雜環低級烷基 (其中，取代基組C與權利要求1中的意思相同)。
18.根據權利要求1 7中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， B1 為 CR8aR9a'和 B2 為 CR10aRlla, R9a為氫、和Rltla為氫，R3a和Rlla與相鄰的原子一起形成可被取代基組D取代的雜環，以及R8a為氫、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的碳環氧基低級烷基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的雜環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環氧基低級烷基、-Y-S-Rd1、-C( = 0)-C( = 0)-RD2、或-C ( = O)-N (Rra) (Rd4) (其中，RD1、RD2、RD3、和RD4、Y、取代基組C以及取代基組D與權利要求1中的意思相同)。
19.根據權利要求18所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， R8a為氫、可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、可被取代基組C取代的雜環基、或可被取代基組C取代的雜環低級烷基(其中，取代基組C與權利要求1中的意思相同)。
20.根據權利要求16 19中任一項所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，取代基組D為可被取代基組C取代的碳環基、可被取代基組C取代的雜環基、可被取代基組C取代的碳環低級烷基、或可被取代基組C取代的雜環低級烷基 (取代基組C與權利要求1中的意思相同)。
21.根據權利要求1 20所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中， Pe為選自下式a) X)中的基團:a)-C(= O)-Pko、 b)-C ( = O)-Pk1、 c)-C ( = O)-L-Pk1、d)-C ( = O)-L-O-P'e)-C ( = O)-L-O-L-O-P' f)-C ( = O) -L-O-C ( = O)-Pk1、g)-C(= O)-O-Pk2、h)-C(= O) -N(Pe2)2,i)-C(= 0)-O-L-O-Pk2、j)-CH2-O-Pe3,k) -CH2-O-L-O-Pe3,I)-CH2-O-C ( = 0)-PK3、m) -CH2-O-C ( = 0)-O-Pk3、n) -CH2 (-CH3) -O-C ( = 0) -O-Pe3,o)-CH2-O-C ( = 0)-N(-K)-PK3、p) -CH2-O-C ( = 0)-O-L-O-Pk3、q) -CH2-O-C ( = 0) -O-L-N (PE3) 2、r) -CH2-O-C ( = 0)-N (-K)-L-O-Pk3、s) -CH2-O-C ( = 0) -N (-K) -L-N (PE3) 2、t) -CH2-O-C ( = O)-O-L-O-L-O-Pk3、 u)-CH2-O-C ( = O) -O-L-N (-K) -C ( = 0)_PK3、V)-CH2-O-P ( = O) (-0Η)2、w) -CH2-O-P ( = O) (-OBn) 2、χ) -C ( = N+Pe52) (-NPe52) (式中，L為直鏈或支鏈狀的低級亞烷基、或直鏈或支鏈狀的低級亞烯基， K為氫、或直鏈或支鏈狀的低級亞烷基， Peo為可被取代基組F取代的低級烷基、或可被取代基組F取代的低級烯基， Pei為可被取代基組F取代的碳環基、可被取代基組F取代的雜環基、可被取代基組F取代的低級燒基氣基、或可被取代基組F取代的低級燒基硫基， Pe2為可被取代基組F取代的低級烷基、可被取代基組F取代的碳環基、或可被取代基組F取代的雜環基， Pe3為可被取代基組F取代的低級烷基、可被取代基組F取代的碳環基、可被取代基組F取代的雜環基、可被取代基組F取代的低級烷基氨基、可被取代基組F取代的碳環低級烷基、可被取代基組F取代的雜環低級烷基、或低級烷基甲硅烷基，以及Pe5為可被取代基組F取代的低級烷基； 取代基組F ;氧代、低級烷基、羥基低級烷基、氨基、低級烷基氨基、碳環低級烷基、低級燒基擬基、齒素、輕基、竣基、低級燒基擬基氣基、低級燒基擬基氧基、低級燒基氧基擬基、低級燒基氧基、氰1基、硝基)。`
22.藥物組合物，其含有權利要求1 21中任一項所述的化合物、其制藥上可接受的鹽、或它們的溶劑化物。
23.根據權利要求22所述的藥物組合物，其具有抗流感作用。
24.根據權利要求22所述的藥物組合物，其具有帽依賴性核酸內切酶抑制作用。
全文摘要
本發明提供具有抗病毒作用、特別是具有流感病毒的增殖抑制活性的化合物，更優選是顯示帽依賴性核酸內切酶抑制活性的、被取代的3-羥基-4-吡啶酮衍生物的前藥。
文檔編號A61P43/00GK103228653SQ20118005671
公開日2013年7月31日 申請日期2011年9月21日 優先權日2010年9月24日
發明者高橋知佳, 三神山秀勛, 秋山俊行, 富田健嗣, 垰田善之, 河井真, 阿南浩輔, 宮川雅好, 鈴木尚之 申請人:鹽野義制藥株式會社