專利名稱：一種鋁碳酸鎂片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種胃藥，也就是一種抗酸藥，具體涉及一種鋁碳酸鎂片及其制備方法。
背景技術：
鋁碳酸鎂為一種新型長效抗酸藥，其分子結構按層狀晶格排列，具有多種藥理作用。首先是中和胃酸作用Ig鋁碳酸鎂可以中和27. Immol 27. 8mmol的鹽酸，生成兩種不溶性鹽、水和二氧化碳。當pH小于3時,本藥開始中和反應；pH = 5時,則反應終止；pH小于3時，反應又重新開始。所以本藥可使胃pH值維持在3 5之間，使99%的胃酸被中和，80%的胃蛋白酶失去活性。該產品的抗酸作用，具有作用迅速，效果溫和，作用時間持久等特點。其次該產品具有吸附和結合作用可通過吸附和結合胃酸蛋白酶而直接抑制其活 性，有利于潰瘍面的修復；本藥還能結合膽汁酸和吸附溶血磷酸酰膽堿，從而防止這些物質對胃黏膜的損傷和破壞。另外，本產品還有黏膜保護作用本藥可以刺激胃黏膜使前列腺素E2合成增加，從而增強“胃黏膜屏障”作用。此外，鋁碳酸鎂還可促使胃黏膜內表皮生長因子釋放，增加黏液下層疏水層內磷脂的含量，防止胃黏膜損害。臨床上該產品用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍；急、慢性胃炎及十二指腸壺腹炎；反流性食管炎；以及用于與胃酸過多有關的胃部不適，如胃灼痛、反酸及腹脹、惡心、嘔吐等癥狀的對癥治療。鋁碳酸鎂系難溶藥物，不溶于水?！妒锥坚t藥》(2007年第9期第51頁)報道了國內外5個廠家鋁碳酸鎂片的質量情況。雖然各廠家產品結果均能符合新轉正標準WS1-(X-317)-2003Z，但各個廠家產品質量參差不齊。市場銷售的鋁碳酸鎂片其制酸力從287. 4ml/g 304. 0ml/g ;有的產品崩散時間崩解較長，3分鐘后仍未能全部崩解。另外，該產品的口感也存在問題，容易導致患者不適而不便于臨床使用。為解決上述的技術問題，現有技術中也出現了許多改進技術方案，主要包括鋁碳酸鎂組合物制造工藝以及復方制劑的產品和工藝技術。也有一些專利申請公開了鋁碳酸鎂片的制備方法。中國專利申請CN200710093165. 8公開了一種鋁碳酸鎂片及其制備工藝。該片中除含鋁碳酸鎂外，還含有甘露醇、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、甜蜜素、薄荷香精、預交化淀粉等。該方案將主藥微粉化，然后采用濕法制粒與噴霧制粒，其工藝過程復雜，增加了工業化生產的難度。但成品起效時間在IOmin左右，時間仍然偏長。中國專利申請CN201010238049. 2公開了一種鋁碳酸鎂片及其制備方法。含有鋁碳酸鎂、預交化淀粉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、糖精鈉或甜菊素、薄荷腦、硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅。該專利申請采用濕法制粒工藝，具有工藝簡單，生產成本較低等優點。制得的分散片在30秒內可完全崩散，利于藥物的溶出。該方法雖有適于工業化生產等優點，但在該項目的研制過程中，我們發現，采用該方案制備的分散片，雖可完全崩散，但對其制酸力檢驗結果表明，其制酸力結果變化較大，有的低于260ml，按國家藥品標準，低于260ml即為不合格產品。另外，其抗酸作用維持時間不夠長，這也是該專利申請所公開技術的重要缺點。另有一些專利申請公開了鋁碳酸鎂與其他藥物的復方。如中國專利申請CN200310100504. 2公開了與抗膽堿藥物組成的復方；中國專利申請CN200710016126. 8公開了與質子泵抑制劑組成的復方；中國專利申請CN200910306413. I公開了與普魯卡因組成的復方。上述復方制劑在其公開時都公開了相應的制備方法。但其都仍然沒有解決現有技術中鋁碳酸鎂崩散時間長和制酸力偏低且作用時間短的缺陷。而崩散時間的縮短對及時緩解患者痛苦尤其是在急救等場合具有極其重要的意義；而制酸力的水平和持久性是反映藥物抗酸能力和性能的最重要指標，這兩大技術問題是本領域技術人員長期渴望解決而未能解決的技術難題。

發明內容
本發明的目的是提供一種崩散快、制酸維持時間長的鋁碳酸鎂片及其制備方法。
本發明提供的鋁碳酸鎂片，按重量百分比計含有33. 3% 71. 4%的微粉化鋁碳酸鎂、O. 5% 5%的弱酸類pH調節劑、O. 5% 2%的十二烷基硫酸鈉、3% 8%的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、1% 2. 2%的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、O. 5% I. 5%的潤滑劑、O. 2% O. 5%薄荷腦、余量為填充劑以及藥學上可接受的其他輔劑。相應地，本發明還提供了上述鋁碳酸鎂片的制備方法，步驟包括稱取微粉化鋁碳酸鎂、弱酸類PH調節劑、50%量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、填充劑或其他藥學上可接受的輔劑，混合均勻，過120-150目篩網；將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成2% 10%的水溶液或乙醇溶液；然后加入上述粉末于高效濕法制粒機中制軟材、制得的顆粒過24-30目篩網，于50°C 60°C烘干，用24-30目篩整粒，加入剩余50%量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、潤滑劑、薄荷腦，混合均勻，壓片即得。本方法所述的乙醇溶液為30 % 80 % (體積比)的乙醇水溶液。所述的鋁碳酸鎂，指符合藥用要求的鋁碳酸鎂四水合物，分子式為Al2Mg6(OH)16CO3 · 4H20。所述的微粉化也就是為了達到本發明的效果，需先將鋁碳酸鎂利用粉碎或研磨等類似手段微粉化，使其鋁碳酸鎂重量比的90%量的粒徑為O. 5 μ m 10 μ m ;例如采用氣流粉碎工藝，調節氣流粉碎時的壓力，以及進料速度，可以將90%量的鋁碳酸鎂粒徑控制為O. 5 μ m 10 μ m。上述聚乙烯吡咯烷酮的型號為藥學上常用的K90或K30，羥丙甲纖維的型號為藥學上常用的E50型。低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉主要是作為片劑的崩解劑，使片劑能快速崩解，利于藥物釋放，制備時之所以要將低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉分兩次加入主要是為了使該崩解劑添加到片劑的內外部，這樣整個藥片都含有崩解劑，崩解效果更好；潤滑劑便于藥物的流動和片劑壓制成型；薄荷腦的主要作用是調節口感，便于臨床使用。填充劑是為了起到增加重量，便于制粒的作用。本發明的優點與積極效果I、處方中加入了十二烷基硫酸鈉，可以促進崩散。當在處方中加入表面活性劑時，制得的片劑也能夠更快的分散均勻，從而起效更快。我們對表面活性劑進行了篩選，包括十_■燒基硫酸納、吐溫、司盤、泊洛沙姆等，最終選定十_■燒基硫酸納。通過多次反復試驗，發現當處方比例為O. 5% 2%時，時，出人意料的具有最優的促進主藥分散的作用。加入該輔料后，制得的片劑崩解迅速，在30秒左右即可崩散，快速的崩解有利于藥物發揮作用。2、由于處方中加入了弱酸類pH調節劑，調節胃腸道環境的pH值，體外試驗結果表明，具有抗酸作用維持時間長的特點。且其制酸力明顯提高。提高的制酸力也可以使抗酸作用維持時間更長。3、由于處方中加入了弱酸類pH調節劑，檢驗結果表明，其制酸力明顯提高。提高的制酸力也可以使抗酸作用維持時間更長。4、制劑工藝中，采用鋁碳酸鎂與輔料混合均勻過120目或150目，使主藥分散更加均勻，崩散溶出的時間比較一致，制酸力結果變化不大。5、本發明采用普通原料和普通工藝手段，不需要特殊設備，生產周期短，生產效率高，生產成本低，適合工業化大生產。
綜上所述，本發明與現有技術相比，通過鋁碳酸鎂粒度的選擇、十二烷基硫酸鈉、PH調節劑的使用起到了加快崩散速度，穩定和提高制酸力和制酸時間的作用。相比于現有技術具有顯著進步，同時產品成本幾乎沒有增加，生產工藝簡單，適合工業化大規模生產。本發明的進一步優化的技術方案可以是所述的弱酸類pH調節劑為有機弱酸性物質，優選的是選自枸櫞酸、馬來酸、酒石酸中的至少一種。其它藥學上可接受的有機弱酸也可。所述的填充劑選自淀粉、預交化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、乳糖中的至少一種。進一步優選的填充劑是預交化淀粉、甘露醇、木糖醇中的至少一種。所述的潤滑劑為藥學上常用的潤滑劑，可以選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的至少一種。為了達到更好的口感效果，還可在處方中加入其他賦形劑，或者改善風味的甜味劑等輔劑，例如加入重量百分比計為O. 2% I. 2%甜味劑，所述的甜味劑選自甜菊糖苷、糖精鈉中的至少一種。以此改善藥品的口感，減輕患者服藥的不適。
具體實施例方式下面的提供本發明的優選實施，以便于本領域技術人員理解和確定本發明的技術方案和技術效果。下面的實施例僅用于說明本發明，但不以任何方式限制本發明的范圍。實施例I :每1000片用量微粉化鋁碳酸鎂500g
木糖醇74g
微晶纖維素280g
枸櫞酸5g
十一·燒基硫酸納20g
交聯竣甲基纖維素鈉SOg
聚乙烯吡咯烷酮(K90)22g
糖精鈉2g
硬脂酸鎂5g
滑石粉IOg
薄荷腦2g制備方法稱取微粉化鋁碳酸鎂、50%量的交聯羧甲纖維素鈉、木糖醇、微晶纖維素、枸櫞酸、十二烷基硫酸鈉、糖精鈉，混合均勻，過120目篩網。用80%的乙醇溶液將聚乙烯吡咯烷酮(K90)配制成濃度為2%的乙醇溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機制軟材，制得的顆粒過24目篩網，于50°C烘干，用24目整粒，加入剩余50%量的交聯羧甲纖維素鈉、薄荷腦、硬脂酸鎂、滑石粉?；旌暇鶆颍疵科琁g左右的重量壓片，即得。實施例2 :每1000片用量
微粉化鋁碳酸鎂500g
甘露醇400g
預交化淀粉424. 5g
馬來酸75g
十二烷基硫酸鈉7. 5g
低取代羥丙纖維素45g
羥丙甲纖維素(E50)15g
甜菊糖苷18g
硬脂酸鎂7. 5g
薄荷腦7.5g制備方法稱取微粉化鋁碳酸鎂、50%量的低取代羥丙纖維素、甘露醇、預交化淀粉、馬來酸、十二烷基硫酸鈉、甜菊糖苷，混合均勻，過150目篩網。將羥丙甲纖維素(E50)配制成10%的水溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機制軟材，制得的顆粒過30目篩網，于60°C烘干，用30目整粒，加入剩余50%量的低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、薄荷腦?；旌暇鶆?，按每片I. 5g左右的重量壓片，即得。
實施例3 :每1000片用量
微粉化鋁碳酸鎂500g
乳糖58g
微晶纖維素52. 4g
酒石酸14g
十一 燒基硫酸納8. 4g 低取代羥丙纖維素21g
交聯竣甲纖維素鈉2 Ig 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 11. 2g
甜菊糖苷4. 9g
硬脂酸鎂4g
二氧化硅3g
薄荷腦2. Ig制備方法稱取微粉化鋁碳酸鎂、50%量的低取代羥丙纖維素與交聯羧甲纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、灑石酸、甜菊糖苷，混合均勻，過120目篩網。用30%的乙醇溶液將聚乙烯吡咯烷酮(K30)配制成濃度為6%的乙醇溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機制軟材，制得的顆粒過30目篩網，于55°C烘干，用30目整粒，加入剩余50%量的低取代羥丙纖維素與交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅、薄荷腦。混合均勻，按每片0. 7g左右的重量壓片，即得。樣品制酸力檢驗檢驗方法取本品數片，研細，取細粉適量，約相當于鋁碳酸鎂0.5g，精密稱定，力口少量水混合，使成均勻的漿狀，再加水使成100ml，精密加入鹽酸測定液(0. lmol/L) 160ml,在37°C以每分鐘200轉的轉速攪拌I小時，放冷后，加溴酚藍指示液8滴，用氫氧化鈉滴定液(0. lmol/L)滴定。每Ig鋁碳酸鎂消耗鹽酸滴定液(0. lmol/L)的數量即為制酸力。
權利要求
1.一種鋁碳酸鎂片，其特征在于按重量百分比計含有33. 3% 71. 4%的微粉化鋁碳酸鎂、O. 5% 5%的弱酸類pH調節劑、O. 5% 2%的十二烷基硫酸鈉、3% 8%的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、1% 2. 2%的聚こ烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、O.5% I. 5%的潤滑剤、O. 2% O. 5%薄荷腦、余量為填充劑以及藥學上可接受的其他輔齊 。
2.根據權利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的微粉化鋁碳酸鎂的90%量的粒徑為O. 5 μ m 10 μ m。
3.根據權利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的弱酸類pH調節劑為有機弱酸。
4.根據權利要求3所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的弱酸類pH調節劑選自枸櫞酸、馬來酸、酒石酸中的至少ー種。
5.根據權利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的填充劑選自淀粉、預交化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、乳糖中的至少ー種。
6.根據權利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉娃膠中的至少ー種。
7.根據權利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的藥學上可接受的其他輔劑包括重量百分比計O. 2% I. 2%甜味劑。
8.根據權利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的甜味劑選自甜菊糖苷、糖精鈉中的至少ー種。
9.根據權利要求I到8中任意一項所述的鋁碳酸鎂片的制備方法，其特征在于步驟包括稱取微粉化鋁碳酸鎂、弱酸類PH調節劑、50%量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、填充劑或其他藥學上可接受的輔劑，混合均勻，過120-150目篩網；將聚こ烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成2% 10%的水溶液或こ醇溶液；然后加入上述粉末于高效濕法制粒機中制軟材、制得的顆粒過24-30目篩網，于50°C 60°C烘干，用24-30目整粒，カロ入剰余50%量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、潤滑劑、薄荷腦，混合均勻，壓片即得。
10.根據權利要求9所述的鋁面酸鎂片的制備方法，其特征在于所述的こ醇溶液為體積比30 % 80 %的こ醇水溶液。
全文摘要
本發明涉及一種抗胃酸藥，具體就是一種鋁碳酸鎂片及其制備方法；鋁碳酸鎂片按重量百分比計含有33.3％～71.4％的微粉化鋁碳酸鎂、0.5％～5％的弱酸類pH調節劑、0.5％～2％的十二烷基硫酸鈉、3％～8％的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、1％～2.2％的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、0.5％～1.5％的潤滑劑、0.2％～0.5％薄荷腦、余量為填充劑以及藥學上可接受的其他輔劑；本發明相應地提供了鋁碳酸鎂片的制備方法；本發明的鋁碳酸鎂片崩散快、制酸維持時間長。
文檔編號A61P1/04GK102813634SQ20121000104
公開日2012年12月12日 申請日期2012年1月4日 優先權日2012年1月4日
發明者張壹, 蘇躍林, 沈浩, 陳烈春, 劉偉, 王道權, 杭永祿, 劉小英, 游洪濤, 王瑛 申請人:重慶華森制藥有限公司