專利名稱：塞來昔布固體分散體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種塞來昔布固體分散體，制備所述固體分散體的方法以及包含所述固體分散體的固體制劑。
背景技術：
塞來昔布(celecoxib)是輝瑞公司開發(fā)銷售的選擇性C0X-2抑制劑，用于緩解骨關節(jié)炎(OA)和類風濕關節(jié)炎(RA)的癥狀和體征。美國FDA1998年批準了塞來昔布膠囊劑(50mg、100mg、200mg和400mg)，并隨后批準了適應證家族性腺瘤息肉癥(FAP)、急性疼痛和 原發(fā)性痛經、強直性脊柱炎(AS)、幼年型類風濕性關節(jié)炎，該藥品現已在美國、日本等多個國家上市。塞來昔布原料藥在水中幾乎不溶，口服吸收差。專利ZL99802185. 7公開了塞來昔布顆粒D9tl小于200um時按常規(guī)方法制成制劑，原料藥粒徑的減小能達到提高生物利用度的目的。但是塞來昔布原料藥具有堆密度低，原料粉碎過程易粘結成塊的性質，因此微粉化較難。專利申請CN102000018A公開了一種塞來昔布固體分散體及其制備方法，將塞來昔布原料藥與分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制備成固體分散體后再按常規(guī)方法制備成制劑，克服了塞來昔布原料藥難粉碎的不足。但是該方法制備溫度高，熔融的聚乙二醇粘度較大，塞來昔布原料溶解緩慢，不易均勻溶解，操作難度大，且選擇聚乙二醇作為固體分散體材料，制備成制劑時需加入抗氧劑，以保證其穩(wěn)定性。另外，用聚乙二醇制備固體分散體，Ig聚乙二醇最多可溶解1. 25g塞來昔布，對于低劑量藥丸可行，但對于高劑量藥丸，輔料用量過多，最終導致服用困難，而塞來昔布在治療某些疾病時，高劑量藥丸有時是必須的。因此，仍需要研制出一種塞來昔布組合物及其制備方法，不僅要克服原料藥性質上的不足，還要減少輔料的種類和用量，同時期望能用簡單的處方來達到更高的生物利用度。

發(fā)明內容
經研究，我們出人意料地發(fā)現了一種新的塞來昔布固體分散體，與現有技術相比，具有生物利用度高、處方簡單、輔料用量少、易操作、質量穩(wěn)定、可控性強、重現性好等優(yōu)點。具體地講，我們經研究發(fā)現，采用少量的載體材料與塞來昔布即可制備成無定形的固體分散體，制備成相應制劑后，可顯著地提高溶出度和生物利用度，且制劑穩(wěn)定、操作簡便、重現性好。本發(fā)明提供了一種含塞來昔布與載體材料的固體分散體，所述的載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，發(fā)明人出乎意料地發(fā)現，只要載體材料與活性成分塞來昔布的重量比達到0.2 I以上即可以使塞來昔布的結晶狀態(tài)發(fā)生改變，變成無定型物，因此提高了藥物的吸收，使制劑口服后藥物起效快，生物利用度高，由此減少了輔料的用量，有利于制備高劑量規(guī)格的制劑。且該固體分散體本身是穩(wěn)定的，在將其制備成制劑時不需加入抗氧劑。該發(fā)明的制備方法不僅避免了原料藥的粉碎過程，而且由于所得制劑無需加入抗氧劑，簡化了處方，同時載體材料的載藥量很高，并且該發(fā)明生產工藝簡單、易操作、重現性好。本發(fā)明的塞來昔布固體分散體，所含載體材料與塞來昔布的重量比范圍較大，最低可低至0.2 I。在本發(fā)明中，載體材料的含量越高，越容易使塞昔布由結晶變成無定形物，相應的固體分散體的生物利用度也越高。考慮到載藥量與生物利用度之間的平衡，本發(fā)明中載體材料與塞來昔布的重量比可以為0.2 :1 10 : 1，優(yōu)選0.3 :1 5 : 1，更優(yōu)選0.5 I 3 1，特別優(yōu)選0.5 :1 2 : 1，最優(yōu)選0.5 :1 1:1。在一個具體實施方案中，本發(fā)明的塞來昔布固體分散體由塞來昔布與載體材料組成，所述的載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。進一步，所述的載體材料選自 PVP-K12、PVP-Kl5, PVP-Kl7, PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA中的一種或幾種。
本發(fā)明所使用的載體材料中，聚乙烯吡咯烷酮的型號沒有特別限制，例如可以選自型號為K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90中的一種或幾種；共聚維酮可使用市售的Plasdone S-630;交聯(lián)聚維酮可使用市售的kollidon VA64。本發(fā)明所述的塞來昔布固體分散物能夠容易地制得，制備方法包括將載體材料和塞來昔布共同溶解于有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在塞來昔布的有機溶劑中，采用減壓干燥或噴霧干燥的方式除去有機溶劑得到固體分散體的步驟。其中，所述塞來昔布和載體材料的總重與有機溶劑的重量比可以為1:1
I 20，優(yōu)選1:1 1: 10，更優(yōu)選1: 5 1: 10。在一個具體實施方案中，將塞來昔布與聚乙烯吡咯烷酮或共聚維酮完全溶解于一定量溶劑中，旋轉蒸發(fā)除去溶劑后置真空干燥箱中干燥，或直接采用噴霧干燥法除去有機溶劑后即得。其中溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種。本發(fā)明所述的塞來昔布固體分散體還可以另一種方式制得，其方法是將交聯(lián)聚維酮混懸于塞來昔布的有機溶劑中，攪拌I小時后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑后置真空干燥箱中干燥，或直接采用噴霧干燥法除去有機溶劑后即得。其中溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種。本發(fā)明所述的塞來昔布固體分散體還可進一步制備成固體制劑，所述的固體制劑為片劑、丸劑、顆粒劑和膠囊劑等。其中塞來昔布在單位固體制劑中的含量為IOmg IOOOmgo其中所述的固體制劑中還包含藥學上可接受的賦形劑，賦形劑可以選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。其中稀釋劑可以選自乳糖(無水或一水乳糖)、微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、可直壓淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、硫酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、葡萄糖等中的一種或幾種，稀釋劑用量為固體制劑全部重量的5% 99%，優(yōu)選10% 80%。其中崩解劑可以選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、甲基纖維素、預膠化淀粉、藻酸鈉、樹膠等中的一種或幾種，崩解劑用量為固體制劑全部重量的0. 1% 30%，優(yōu)選 0. 2% 10%。其中粘合劑可以選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、阿拉伯膠等中的一種或幾種，粘合劑用量為固體制劑全部重量的0.2% 30%，優(yōu)選0. 5% 10%。
其中潤滑劑可以選自硬脂酸鹽、氫化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種，潤滑劑用量為固體制劑全部重量的0. 1% 10%，優(yōu)選0. 1% 5%。本發(fā)明所述的包含塞來昔布固體分散體的固體制劑的制備方法如下先將固體分散體粉碎后過60至100目篩，再與固體制劑成型所需的稀·釋劑和/或崩解劑等混合均勻，加入粘合劑濕法制粒，或干法制粒，制備的顆粒干燥過篩整粒后與潤滑劑混合均勻，制備成丸劑或顆粒劑或壓片或裝膠囊；也可采用固體分散體加入適當輔料直接裝膠囊或直接壓片的方式；根據需要，所得顆粒劑或素片或膠囊還可進一步包衣等。


結合以下附圖，本發(fā)明的以上和其他的目的和特征將會變得顯而易見，這些附圖分別表示 圖1是塞來昔布原料的粉末X-衍射圖。圖2是塞來昔布和聚乙烯吡咯烷酮(I 0. 2)物理混合物的粉末X-衍射圖。圖3是塞來昔布和聚乙烯吡咯烷酮(I 0. 2)的固體分散體的粉末X-衍射圖。圖4是塞來昔布和共聚維酮(I 0.2)的固體分散體的粉末X-衍射圖。圖5是塞來昔布和交聯(lián)聚維酮(I 0.5)的固體分散體的粉末X-衍射圖。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，實施例僅為解釋性的內容，絕不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。1、塞來昔布固體分散體的制備實施例1配方
原輔料用量(g)
原輔料名稱———-—-—-—-
配萬I配萬2配萬3配萬4_
塞來昔布100100100100
PVPK152050100200塞來昔布原料依中國專利申請CN1141630A制備。制備方法按配方量稱取原輔料，并將其完全溶解于十倍量的甲醇中，旋轉蒸發(fā)除去溶劑后置真空干燥箱中減壓干燥即得。實施例2配方
原輔料用量(g)
原輔料名稱———-—-—-—-
配萬5配萬6配萬7配萬8_
~塞來昔布100100100100
PVP K302050100200
制備方法按配方量稱取原輔料，并將其完全溶解于二十倍量的乙醇中，旋轉蒸發(fā)除去溶劑后置真空干燥箱中減壓干燥即得。實施例3配方
權利要求
1.一種塞來昔布固體分散體，其中所述固體分散體含有塞來昔布和載體材料，所述的載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。
2.根據權利要求1所述的塞來昔布固體分散體，其中所述的載體材料和塞來昔布的重量比不小于O. 2 I。
3.根據權利要求1或2所述的塞來昔布固體分散體，其中所述的載體材料和塞來昔布的重量比為O. 2 I 10 1，優(yōu)選O. 3 :1 5 : 1，更優(yōu)選O. 5 :1 3 : 1，特別優(yōu)選O.5 I 2 1，最優(yōu)選 O. 5 :1 1:1。
4.根據權利要求1至3任意一項所述的塞來昔布固體分散體，其中所述的塞來昔布固體分散體由塞來昔布和載體材料組成。
5.根據權利要求1至4任意一項所述的塞來昔布固體分散體，其中所述的載體材料選自 PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA 中的一種或幾種。
6.一種制備權利要求1至5任意一項所述的塞來昔布固體分散體的方法，其包括將載體材料和塞來昔布共同溶解于有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在塞來昔布的有機溶劑中，采用減壓干燥或噴霧干燥的方式除去有機溶劑得到固體分散體的步驟。
7.根據權利要求6所述的制備塞來昔布固體分散體的方法，其中所述塞來昔布和載體材料的總重與有機溶劑的重量比為1:1 1: 20，優(yōu)選1:1 1: 10，更優(yōu)選1: 5 I 10。
8.根據權利要求6或7所述的制備塞來昔布固體分散體的方法，其中所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種。
9.一種塞來昔布固體制劑，其包含根據權利要求1至5任意一項所述的塞來昔布固體分散體，所述固體制劑為片劑、丸劑、顆粒劑或膠囊劑。
10.根據權利要求9所述的塞來昔布固體制劑，其還包含藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
11.根據權利要求10所述的塞來昔布固體制劑，其中塞來昔布在單位固體制劑中的含量為IOmg IOOOmg ；稀釋劑用量為固體制劑全部重量的5% 99% ；崩解劑用量為固體制劑全部重量的O. 1% 30% ；粘合劑用量為固體制劑全部重量的O. 2% 30% ;和潤滑劑用量為固體制劑全部重量的O.1 % 10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種塞來昔布固體分散體及其制備方法。本發(fā)明的固體分散體，含有塞來昔布和載體材料，所述的載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，固體分散體中載體材料和塞來昔布的重量比可以低至0.2∶1。其制備方法是將載體材料和塞來昔布共同溶解于有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在塞來昔布的有機溶劑中，采用減壓干燥或噴霧干燥的方式除去有機溶劑即得固體分散體。該固體分散體粉碎后可以制備成各種固體制劑。本發(fā)明解決了塞來昔布原料藥難粉碎的問題，采用較少的材料即可制得性質穩(wěn)定的高生物利用度固體制劑。
文檔編號A61P35/00GK102988296SQ201210003999
公開日2013年3月27日 申請日期2012年1月9日 優(yōu)先權日2011年9月8日
發(fā)明者趙棟, 左佼, 康麗, 任春娟 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司