專利名稱：一種丁酸氯維地平脂肪乳劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種丁酸氯維地平脂肪乳劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
丁酸氯維地平(Clevidipine Butyrate)是第三代二氫卩比唳類L-型|丐拮抗劑,選擇性作用于血管平滑肌，對心率和心肌收縮力無影響，對心肌和竇房結也無影響。靜脈輸注時，2分鐘即達穩態，2 3min可降低4 5%血壓。本品在血液和組織中經水解代謝，半衰期只有1.6min，停止輸注后15min血壓即可恢復。可以通過控制輸液速度精確地控制血壓而沒有蓄積毒性，是一種新型的高血壓急癥急救用藥，適用于無法口服和口服降壓無效的聞血壓治療。丁酸氯維地平在水中的溶解度很低(0.0001mg/mL)，在油中有一定的溶解性，故原研制劑(CLEVIPREX, The Medicines Company)是一種以大豆油為油相,甘油、水為水相,卵磷脂為乳化劑的0/W型的乳劑劑型。該制劑毒性小，生物相容性好，對丁酸氯維地平來說是一種非常理想的劑型，且符合臨床用藥需求，可通過控制輸液速度來控制降壓速度和程度。但脂肪乳是一種亞微乳給藥系統，屬于熱力學不穩定體系，具有自發聚合的趨勢，易影響丁酸氯維地平的化學穩定性，導致產生雜質，引起副作用和用藥安全性。因此，本領域急需解決丁酸氯維地平脂肪乳劑的穩定性，以確保該藥的使用安全性。

發明內容
針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種穩定性好的丁酸氯維地平脂肪乳劑及其制備方法，以確保該藥的使用安全性。為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下:一種丁酸氯維地平脂肪乳劑，包括:丁酸氯維地平活性成分、注射用油、乳化劑、等滲調節劑、PH調節劑及注射用水，其特征在于:還包括穩定劑，所述的穩定劑為荷負電性磷脂類化合物。進一步說，每IOOmL上述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中含有丁酸氯維地平活性成分
0.01 lg、注射用油5 30g、乳化劑0.5 5g、等滲調節劑I 5g及穩定劑0.05 lg。進一步說，所述的荷負電性磷脂類化合物推薦為磷脂酰甘油類化合物或磷脂酰絲氨酸類化合物或磷脂酰肌醇類化合物。更進一步說，所述的磷脂酰甘油類化合物優選為二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)中的任意一種或幾種的混合物；所述的磷脂酰絲氨酸類化合物優選為二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二油酰磷脂酰絲氨酸(DOPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)、二月桂酰磷脂酰絲氨酸(DLPS)、二肉豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)中的任意一種或幾種的混合物；所述的磷脂酰肌醇類化合物優選為二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二油酰磷脂酰肌醇(DOPI)、二硬脂酰 磷脂酰肌醇(DSPI)、二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)中的任意一種或幾種的混合物。
進一步說，所述的丁酸氯維地平活性成分可來源于丁酸氯維地平或其藥學上可接受的鹽或其水合物。
進一步說，所述的注射用油可為注射用長鏈油或注射用中鏈油或其兩者的混合物，優選為注射用中鏈油，尤其優選為注射用中鏈甘油三酯。
進一步說，所述的乳化劑可選自注射用卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、飽和或不飽和c12_18脂肪酰磷脂酰膽堿中的任意一種或幾種的混合物，優選為蛋黃卵磷脂。
進一步說，所述的等滲調節劑可選自注射用甘油、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖中的任意一種或幾種的混合物，優選為甘油。
進一步說，所述的pH調節劑優選為氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
作為進一步優選方案，上述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中還包括抗氧劑，所述抗氧劑的含量為0.01 lg/1OOmLO
作為更進一步優選方案，所述的抗氧劑選自維生素E或抗壞血酸棕櫚酸酯或其兩者的混合物。
作為進一步優選方案，上述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中還包括金屬離子絡合劑，所述金屬離子絡合劑的含量為0.001 0.lg/100mL。
作為更進一步優選方案，所述的金屬離子絡合劑選自EDTA或EDTA 二鈉或EDTA 二鈉鈣。
一種所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑的制備方法，包括如下步驟:
a)配制油相:將丁酸氯維地平活性成分、乳化劑、穩定劑溶解分散于注射用油中，并加熱至50 90°C待用；
b)配制水相:將等滲調節劑溶解分散于注射用水中，并加熱至50 90°C待用；
c)將配制的油相與水相混合剪切形成初乳；
d)用注射用水定容初乳，然后經高壓均質機均質得終乳，進行均質的壓力為500 lOOObar，循環均質操作3 8次；
e)加入pH調節劑調節pH值為6.0 9.5 ;
f)過濾，充氮灌裝，滅菌，即得所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑。
作為進一步優選方案，所述的油相中添加有抗氧劑。
作為進一步優選方案，所述的水相中添加有金屬離子絡合劑。
作為進一步優選方案，過濾的濾膜孔徑為0.45 1.0 μ m。
本發明通過加入荷負電性磷脂類化合物作為穩定劑，提高了所制備的丁酸氯維地平脂肪乳劑的zeta電位，從而有效阻止了乳滴的聚合，顯著提高了脂肪乳劑的物理穩定性和藥物活性成分的化學穩定性，大大降低了毒副作用；而且負電性磷脂類化合物是人體組織細胞的組成成分，生物毒性很小，具有很好的生物相容性。
因此，與現有技術相比，本發明具有顯著性進步和有益效果，所制備的脂肪乳粒徑約為200 400nm，分布范圍窄，且滅菌樣品經40°C放置30天后，外觀、粒徑均無明顯變化，總雜質含量< 2.0% ;相對于 現有的丁酸氯維地平脂肪乳劑，具有更高的穩定性和用藥安全性。另外，本發明提供的丁酸氯維地平脂肪乳劑的制備方法還具有工藝簡單、制備成本低廉、適合工業化生產等優點。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細地說明。實施例1a)配制油相:將0.05g 丁酸氯維地平活性成分、1.2g卵磷脂、0.1g 二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、0.1g維生素E溶解分散于20g中鏈甘油三酯(MCT)中，加熱至60°C待用；b)配制水相:將2.3g甘油和0.005g EDTA_2Na溶解分散于60mL注射用水中，力口熱至60°C待用；c)將配制的油相與水相混合剪切形成初乳；d)用注射用水定容初乳至IOOmL,然后在800bar壓力下循環均質操作6次，得終乳；e)加入 NaOH 調節 pH = 8.0 ;f)用孔徑為0.8 μ m的微孔濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，即得所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑。對比例I本對比例與實施例1的不同之處僅在于油相中未添加穩定劑二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，其余內容均與實施例1中所述相同。實施例1及對比例I的質量檢測結果見表I所示。表I
權利要求
1.一種丁酸氯維地平脂肪乳劑，包括:丁酸氯維地平活性成分、注射用油、乳化劑、等滲調節劑、PH調節劑及注射用水，其特征在于:還包括穩定劑，所述的穩定劑為荷負電性磷脂類化合物。
2.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:每IOOmL所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中含有丁酸氯維地平活性成分0.01 lg、注射用油5 30g、乳化劑0.5 5g、等滲調節劑I 5g及穩定劑0.05 lg。
3.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的荷負電性磷脂類化合物為磷脂酰甘油類化合物或磷脂酰絲氨酸類化合物或磷脂酰肌醇類化合物。
4.根據權利要求3所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的磷脂酰甘油類化合物選自二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)中的任意一種或幾種的混合物；所述的磷脂酰絲氨酸類化合物選自二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二油酰磷脂酰絲氨酸(DOPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)、二月桂酰磷脂酰絲氨酸(DLPS)、二肉豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)中的任意一種或幾種的混合物；所述的磷脂酰肌醇類化合物選自二棕櫚酰磷脂·酰肌醇(DPPI)、二油酰磷脂酰肌醇(DOPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)中的任意一種或幾種的混合物。
5.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的丁酸氯維地平活性成分來源于丁酸氯維地平或其藥學上可接受的鹽或其水合物。
6.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的注射用油可為注射用長鏈油或注射用中鏈油或其兩者的混合物。
7.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的乳化劑選自注射用卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、飽和或不飽和C12_18脂肪酰磷脂酰膽堿中的任意一種或幾種的混合物。
8.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的等滲調節劑選自注射用甘油、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖中的任意一種或幾種的混合物。
9.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的pH調節劑為氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
10.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中還包括抗氧劑，所述抗氧劑的含量為0.01 lg/100mL。
11.根據權利要求10所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的抗氧劑選自維生素E或抗壞血酸棕櫚酸酯或其兩者的混合物。
12.根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑中還包括金屬離子絡合劑，所述金屬離子絡合劑的含量為0.001 0.lg/100mL。
13.根據權利要求12所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑，其特征在于:所述的金屬離子絡合劑選自EDTA或EDTA 二鈉或EDTA 二鈉鈣。
14.一種權利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: a)配制油相:將丁酸氯維地平活性成分、乳化劑、穩定劑溶解分散于注射用油中，并加熱至50 90°C待用； b)配制水相:將等滲調節劑溶解分散于注射用水中，并加熱至50 90°C待用； c)將配制的油相與水相混合剪切形成初乳； d)用注射用水定容初乳，然后經高壓均質機均質得終乳，進行均質的壓力為500 IOOObar,循環均質操作3 8次； e)加入pH調節劑調節pH值為6.0 9.5 ; f)過濾，充氮灌裝，滅菌，即得所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑。
15.根據權利要求14所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑的制備方法，其特征在于:所述的油相中添加有抗氧劑。
16.根據權利要求14所述的丁酸氯維地平脂肪乳劑的制備方法，其特征在于:所述的水相中添加有金屬離子絡合劑。
全文摘要
本發明公開了一種丁酸氯維地平脂肪乳劑及其制備方法。所述的脂肪乳劑包括丁酸氯維地平活性成分、注射用油、乳化劑、等滲調節劑、pH調節劑及注射用水，其特征在于還包括穩定劑，所述的穩定劑為荷負電性磷脂類化合物。該脂肪乳劑的制備包括油相配制、水相配制、將配制的油相與水相混合剪切形成初乳、定容、高壓均質得終乳、調節pH值、過濾，充氮灌裝，滅菌等步驟。本發明通過加入荷負電性磷脂類化合物作為穩定劑，提高了丁酸氯維地平脂肪乳劑的穩定性，降低了毒副作用，確保了該藥的使用安全性，具有實用價值。
文檔編號A61K47/24GK103211760SQ20121001770
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月19日 優先權日2012年1月19日
發明者安曉霞, 牛國琴, 陳香, 夏秦, 何桃斌, 杜曉敏 申請人:上海希邁醫藥科技有限公司