專利名稱：一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及炎琥寧的生產方法，尤其是一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法。
背景技術：
炎琥寧，化學名稱為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水物，簡稱穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽，英文名=Potassium Sodium Dehydroaadroandrographo 1 ide Succinate。炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的穿心蓮內酯，經結構改造，人工半合成所得的穿心蓮內酯琥珀酸半酯所制成的鉀、鈉鹽，具有高度生物活性，臨床上已成為給藥途徑更直接，藥理作用更強、副作用更小的解熱消炎、抗菌、 抗病毒的無菌粉針劑。炎琥寧具有明顯的抗菌、抗病毒雙重作用，具有退熱快、炎性病灶吸收快，能明顯抑制內毒素所致的發燒，能增加腎上腺皮質功能，提高肌體對感染的應激能力。炎琥寧中K+、Na+分別與穿心蓮內酯琥珀酸半酯的結構中的2個游離羥基連接，成鹽完全，保證了產品純度和溶解度，提高了臨床療效，顯著降低不良反應。2008年8月27日公開的，專利號為200810084654. 1的中國專利中公開了一種含炎琥寧、碳酸氫鈉、甘露醇、活性炭的炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法為取炎琥寧加 80%總體積注射用水溶解，測pH，用4%的NaHCO3溶液調節pH到6. 5 7. 5，加注射用水至全量，加活性炭脫色后過濾除炭，測PH，含量，合格后，無菌過濾，澄明度合格后，灌裝。該方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含粒徑大于10微米的微粒的數量超過40個，而且，炎琥寧凍干粉針劑含水量超過0. 5%，這使得產品容易塌陷，質量和穩定性較差。

發明內容
本發明的目的是提供一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法。該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入(23 38)份注射用水，然后加入(0.7 1. 2)份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入(3 5)份炎琥寧， 攪拌20 30min.，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到 6. 70 6. 85，再加入(13 22)份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。本發明炎琥寧凍干粉針劑的制備方法的步驟(1)中，用0. 12mol/L鹽酸調節配料罐內溶液PH值時，可以將pH調節到6. 75 6. 80。本發明中所述的注射用水、炎琥寧和甘露醇的份數，均以重量計。本發明中pH值的測定方法為將待測液體加熱煮沸后，冷卻至27°C測定。本發明的方法制備的炎琥寧凍干粉針劑含水量不超過0. 1%，而且不溶性微粒含量低，每克炎琥寧凍干粉針劑溶解于注射用水后所得的溶液中，粒徑大于10微米的顆粒不超過30個，且沒有發現粒徑大于25微米的顆粒。本發明中含水量的測定方法為以五氧化二磷為干燥劑，將炎琥寧凍干粉針劑，在 60°C減壓干燥至恒重，計算減少的重點占干燥前炎琥寧凍干粉針劑量的百分比。本發明中不溶性微粒的測量方法參考《中國藥典》2010版(二部)之附錄71中不溶性微粒檢查法。具體方法為取至少4支供試品，每支供試品中含炎琥寧凍干粉針劑 200mg。用水將容器外壁洗凈，小心開啟瓶蓋，精密加入適量微粒檢查用水。小心蓋上瓶蓋，緩緩振搖使內容物溶解，靜置anin脫氣，小心開啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，以手緩緩轉動，使溶液混勻，同時避免產生氣泡，由儀器直接抽取適量溶液(以不吸入氣泡為限)，記錄數據，另取至少3支供試品，同法測定。第一支供試品的數據不計，取后續測定結果的平均值計算。計算每個供試品容器中含10 μ m及10 μ m以上的微粒的個數，以及含25 μ m及25 μ m以上的微粒的個數。本方法生產的炎琥寧每個供試品容器中含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過 30粒，不含25 μ m以上的微粒。
具體實施例方式
實施例1 一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入23份注射用水，然后加入0.7份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入3份炎琥寧，攪拌20min.，待炎琥寧完全溶解后，用0. 10mol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到6. 70，再加入15份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過25粒，不含25 μ m以上的微粒。實施例2 —種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入觀份注射用水，然后加入1份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°c 60°C，然后，往配料罐加入3. 5份炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到6. 75，再加入18份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過28粒，不含25 μ m以上的微粒。實施例3 —種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入33份注射用水，然后加入0. 8份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入4份炎琥寧，攪拌25min，待炎琥寧完全溶解后，用0. llmol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到6. 80，再加入13份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 20分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過22粒，不含25 μ m以上的微粒。實施例4 一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入36份注射用水，然后加入1.2份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入5份炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. llmol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到6. 70，再加入22份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 25分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過19粒，不含25 μ m以上的微粒。實施例5 —種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入38份注射用水，然后加入1.1份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入4. 5份炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到6. 75，再加入20份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，粒徑大于10微米的顆粒為 30個，沒有發現粒徑大于25微米的顆粒。
權利要求
1.一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟(1)先往配料罐加入(23 38)份注射用水，然后加入(0.7 1. 2)份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入(3 5)份炎琥寧，攪拌 20 30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到6. 70 6. 85，再加入(13 22)份注射用水，即得配置液；(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附 20-30分鐘，用裝有0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m 濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中用0.12mol/L鹽酸將配料罐內溶液PH值調節到6. 75 6. 80。
全文摘要
一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟先往配料罐加入注射用水，然后加入甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50℃～60℃，然后，往配料罐加入炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0.12mol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節到6.70～6.85，再加入注射用水，即得配置液；在配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20-30分鐘，用裝0.8μm微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0.45μm、0.22μm濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0.22μm濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。此方法制備的炎琥寧凍干粉針劑含水量低，不溶性微粒含量低。
文檔編號A61P31/12GK102552183SQ20121002325
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月2日 優先權日2012年2月2日
發明者張琳, 肖小滿, 郭文勝 申請人:武漢長聯來福制藥股份有限公司