專利名稱：一種炎琥寧無菌粉及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種炎琥寧無菌粉及其制備方法。
背景技術：
炎琥寧，化學名為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，由穿心蓮提取物經酯化、脫水、成鹽精制而成。炎琥寧具有清熱，抗菌消炎，抗病毒等藥理作用，適用于病毒性肺炎和病毒炎上呼吸道感染，有中藥“抗生素”之稱。目前，臨床上炎琥寧使用的劑型為注射劑，包括溶液型注射劑與凍干粉針注射劑。溶液型注射劑制備方法通常是將炎琥寧原料藥溶解于過量的注射用水或生理鹽水中，然后加堿調節至規定的PH值，或者再加入枸櫞酸鈉(pH值穩定劑)、L-半胱氨酸鹽酸 鹽(抗氧化劑)、羥丙基-β_環糊精(增溶劑)等輔料，經脫炭過濾后，灌裝于玻璃安培瓶中，經滅菌、封口等程序即得炎琥寧溶液型注射劑。但是，采用此種方法制備的炎琥寧溶液型注射劑最大的缺陷主要是將炎琥寧溶解于大量水中，而灌裝后需使用100 120°C的流動蒸汽進行30分鐘左右的滅菌，由于炎琥寧穩定性較差，尤其是在較高溫度下與大量介質水存在情況下，產品非常容易降解、變色，即使加入各種穩定劑或氧化劑也無法阻止產品在水中降解。不僅如此，此類產品在存儲期內，大量介質水的存在和溶液的偏堿性，也會出現炎琥寧降解的問題。此外，炎琥寧溶液型注射劑體積大，存放要求相對較高，直接增加了的運輸成本。因此，為避免出現上述溶液型注射劑的問題，從注射劑的安全性、有效性及質量穩定性考慮，當前階段普遍采用凍干技術來制備炎琥寧粉針注射劑。炎琥寧凍干粉針注射劑的制備方法普遍是將炎琥寧原料藥溶解于大量注射用水或生理鹽水中，加堿調節至規定的pH值，加入甘露醇、錳鹽、L-半胱氨酸鹽酸鹽等輔料，經無菌過濾、分裝后，采用凍干制備技術進行干燥，壓塞、扎蓋即得到炎琥寧凍干粉針劑。然而，即使采用凍干技術制備的炎琥寧粉針注射劑，在質量穩定性等方面仍然存在不少不足，主要表現在(I)由于凍干制備技術的限制，在制備粉針劑時需要保持溶液很稀，因此制備炎琥寧粉針劑仍然需使用大量的水，以確保凍干制備及分裝劑量的需要。這樣不但容易導致產品在溶解時發生降解，而且在干燥時也容易導致炎琥寧降解、變色，進而導致產品的純度與含量下降。此外，由于產品是從單一介質-水中析出，產品干燥很難徹底，含水量較大使得產品在儲存時極易變質。(2)炎琥寧凍干粉針劑在制備過程中，往往會加入了諸如甘露醇，抗氧劑(錳鹽，L-半胱氨酸鹽酸鹽)，pH穩定劑(枸櫞酸鈉或磷酸鹽緩沖液)等輔料，以緩解各種因素對炎琥寧的影響，從而增強炎琥寧的穩定性。然而過多種類或過量的輔料加入，增加了處方的復雜性和不確定性，加大了臨床上使用此類制劑的風險。同時，由于多種因素影響，炎琥寧同一批產品或批與批之間的產品的PH值、含量均一性很難達到穩定，造成臨床用藥的個體差異性出現。
此外，炎琥寧凍干粉針劑在制備過程中能耗高、周期長、效率低，導致成本較高，不利于炎琥寧凍干粉針劑產業化的發展。綜上所述，提供一種穩定性較聞的炎玻寧廣品及其制備方法，對相關疾病的臨床治療具有十分重要意義。
發明內容
有鑒于此，本發明的目的在于提供一種炎琥寧無菌粉及其制備方法，使得該炎琥寧無菌粉穩定性較高。為實現以上發明目的，本發明提供如下技術方案一種炎琥寧無菌粉的制備方法，包括在D級無菌條件下，將炎琥寧原料藥在10 40°C溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭攪拌，然后在氮氣保護下壓濾脫炭、無菌過濾，接著在A級無菌條件下，在-10 20°C向所得濾液滴加有機溶劑進行結晶，所得晶體經洗滌、干燥后即得；其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的體積百分數為20 80%，優選為40 60% ;所述炎琥寧原料藥與醇水混合液或酮水混合液的質量體積比為Ig : 3 10mL，優選為Ig 5 8mL;所述炎琥寧原料藥與活性炭的質量比為I : O. 02 O. 05，優選為I : O. 03;所述有機溶劑優選為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮；所述溶解的溫度優選為30。。。由于炎琥寧原料藥都是非無菌的，所以不能直接分裝成注射劑，而注射劑對無菌的要求較高，現有技術缺少直接對固體滅菌的方法，即使采用紫外滅菌把炎琥寧原料藥(固體)直接分裝后進行滅菌也達不到注射劑無菌要求。此外，滅菌條件通常比較苛刻，對炎琥寧原料藥的質量不利。故現在多是利用凍干技術制成粉針劑，但是由于在制備凍干粉針劑過程中存在大量的水和添加劑，造成炎琥寧凍干粉針劑的穩定性較差。因此，本發明在無菌條件下，將炎琥寧原料藥溶解于有機溶媒中，然后通過無菌處理，最后加入有機溶劑進行結晶，獲得炎琥寧無菌粉。無菌藥品的制備需要嚴格的無菌環境，現行的無菌條件分為A級、B級、C級、D級，A級無菌條件最為嚴格，接著依次為B級、C級、D級，原理上講無菌條件越高，對產品質量越有利，但綜合考慮成本、質量等因素，在相應的操作采取相應的無菌要求即可，因此本發明在溶解、加活性炭、壓濾脫碳以及無菌過濾步驟采取D級無菌條件，而在結晶、洗滌、干燥步驟采取大范圍B級無菌條件、局部采用A級無菌條件，即在整個大環境下是B級無菌條件，而涉及到操作區域是A級無菌條件，這樣一來既保證本發明產品的質量，又在一定程度上節約了成本。本發明將炎琥寧原料藥在醇水混合液或酮水混合液(有機溶媒)中溶解，可以增加炎琥寧原料的穩定性。此外，炎琥寧原料藥可以溶于單純的水中，但不能溶于單純的醇或酮中。如果單獨用水溶解，溶液粘度較大，不利于后續的無菌過濾，且高含水量易使炎琥寧原料藥發生降解，故本發明采用混合液來溶解炎琥寧原料藥，既能保證炎琥寧在混合液中完全溶解，又能降低溶液粘度，利于過濾。同時，由于溶媒不再是單純的水介質，使得含水量減少，而較低的水含量對炎琥寧原料藥的穩定性是極為有利的。其中，所述醇水混合液中的醇優選為甲醇、乙醇或異丙醇，所述酮水混合液中的酮優選為丙酮、丁酮或戊酮。本發明在后續的結晶過程中，利用炎琥寧原料藥不溶于有機溶劑的性質，逐步向其中加入有機溶劑，降低炎琥寧原料藥在混合體系中的溶解度從而讓其結晶析出。而本發明提前用有機溶媒溶解，一方面除了上述作用外，還可以加快結晶速度，提高效率，既方便了結晶工藝操作又有利于提高產品穩定性；另一方面，在能滿足溶解的情況下，可循環利用上一周期重結晶所余的混合有機溶劑進行下一周期的溶解操作，極大的節約了溶劑成本，簡化了工藝環節和環境壓力，對節能環保有積極意義。其中，所述有機溶劑的用量為炎琥寧原料藥質量的5 10倍。另外，本發明還加入活性炭，活性炭起脫色作用，還可以吸附細菌、內毒素、熱源等一些容易被炎琥寧原料藥吸附的其它雜質或微粒，避免這些物質降低其穩定性。同時，活性炭的加入可以提高產品的很多指標，比如顏色，澄清度等。本發明還提供一種由本發明所述制備方法制備的炎琥寧無菌粉，本發明所述炎琥寧無菌粉與市售凍干粉針劑的穩定性試驗結果顯示，在高溫、長期試驗中，本發明所述炎琥寧無菌粉的有關物質的總量明顯低于市售凍干粉針劑，同時在含量上也高于市售凍干粉針 劑。試驗結果表明本發明所述炎琥寧無菌粉穩定性較高，故無需添加任何添加劑，降低了產品的復雜性和不確定性，使得不同批次之間的產品在含量和PH值上保持均一性，增加了臨床用藥的安全性，消除了臨床用藥的個體差異性。因此，本發明所述炎琥寧無菌粉能夠直接分裝成治療有效量的炎琥寧粉針劑，為炎琥寧的使用提供了極大便利。此外，由于本發明制備工藝未采用像冷凍干燥這樣的高能耗技術，因此本發明所述制備方法能耗低，且周期短、效率高，有利于炎琥寧產品產業化。由以上技術方案可知。本發明所述制備方法制備的炎琥寧無菌粉穩定性較高，無需添加輔料，增加了臨床用藥的安全性，能夠直接分裝成粉針劑，利于炎琥寧在臨床上的應用。
具體實施例方式本發明公開了一種炎琥寧無菌粉及其制備方法，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的產品和方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。下面就本發明提供的一種炎琥寧無菌粉及其制備方法作進一步說明。實施例I :在D級無菌環境下，向500L反應釜中加入30Kg炎琥寧原料藥，150L 60%的乙醇水溶液，開啟攪拌溶解，控溫溫度在30°C左右，加入O. 9Kg活性炭，用N2置換出體系內的空氣，使體系處于氮氣保護下，攪拌脫色30min后，用氮氣壓濾脫炭，無菌過濾后，濾液在B級無菌條件、局部A級無菌的條件下，在-10°C緩緩加入經脫炭無菌過濾的300Kg丙酮進行結晶，丙酮滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg丙酮洗滌，固體轉移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進行減壓干燥。干燥結束后，轉入至無菌容器中，稱重得炎琥寧無菌粉26. 7Kg，收率89 %。在A級無菌、相對濕度小于60 %的環境下，準確稱取上述無菌容器中的炎琥寧無菌粉26. 5Kg置于經滅菌處理的粉碎機中，進行粉碎，粉碎結束后，再置于混合機中混合均勻后，將經粉碎，混合均勻的炎琥寧無菌粉置于分裝機料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經內、外包裝即得炎琥寧粉針劑132480瓶，產率99. 9%。實施例2 在D級無菌環境下，向500L反應釜中加入40Kg炎琥寧原料藥，320L 80%的丙酮水溶液，開啟攪拌溶解，控溫溫度在40°C左右，加入O. 8Kg活性炭，用N2置換出體系內的空氣，使體系處于氮氣保護下，攪拌脫色30min后，用氮氣壓濾脫炭，無菌過濾后，濾液在B級無菌條件、局部A級無菌的條件下，在20°C緩緩加入經脫炭無菌過濾的280Kg乙醇進行結晶，乙醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg乙醇洗滌，固體轉移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進行減壓干燥。干燥結束后，轉入至無菌容器中，稱重得炎琥寧無菌粉37. 2Kg，收率93 %。在A級無菌、相對濕度小于60%的環境下，準確稱取上述無菌容器中的炎琥寧無菌粉37Kg置于經滅菌處理的粉碎機中，進行粉碎，粉碎結束后，再置于混合機中混合均勻 后，將經粉碎，混合均勻的炎琥寧無菌粉置于分裝機料斗中，按每瓶劑量為160mg分裝于無菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經內、外包裝即得炎琥寧粉針劑229400瓶，產率99. 2%。實施例3 在D級無菌環境下，向500L反應釜中加入30Kg炎琥寧原料藥，90L 40%的甲醇水溶液，開啟攪拌溶解，控溫溫度在20°C左右，加入O. 6Kg活性炭，用N2置換出體系內的空氣，使體系處于氮氣保護下，攪拌脫色30min后，用氮氣壓濾脫炭，無菌過濾后，濾液在B級無菌條件、局部A級無菌的條件下，在-5°C緩緩加入經脫炭無菌過濾的150Kg異丙醇進行結晶，異丙醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg異丙醇洗滌，固體轉移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進行減壓干燥。干燥結束后，轉入至無菌容器中，稱重得炎琥寧無菌粉27. IKg,收率90 %。在A級無菌、相對濕度小于60%的環境下，準確稱取上述無菌容器中的炎琥寧無菌粉26. SKg置于經滅菌處理的粉碎機中，進行粉碎，粉碎結束后，再置于混合機中混合均勻后，將經粉碎，混合均勻的炎琥寧無菌粉置于分裝機料斗中，按每瓶劑量為80mg分裝于無菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經內、外包裝即得炎琥寧粉針劑332320瓶，產率99. 2%。實施例4 在D級無菌環境下，向500L反應釜中加入40Kg炎琥寧原料藥，200L 20%的異丙醇水溶液，開啟攪拌溶解，控溫溫度在10°C左右，加入2. OKg活性炭，用N2置換出體系內的空氣，使體系處于氮氣保護下，攪拌脫色30min后，用氮氣壓濾脫炭，無菌過濾后，濾液在B級無菌條件、局部A級無菌的條件下，在0°C緩緩加入經脫炭無菌過濾的400Kg甲醇進行結晶，甲醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg甲醇洗滌，固體轉移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進行減壓干燥。干燥結束后，轉入至無菌容器中，稱重得炎琥寧無菌粉37. 4Kg，收率99. 5 %。在A級無菌、相對濕度小于60 %的環境下，準確稱取上述無菌容器中的炎琥寧無菌粉37. IKg置于經滅菌處理的粉碎機中，進行粉碎，粉碎結束后，再置于混合機中混合均勻后，將經粉碎，混合均勻的炎琥寧無菌粉置于分裝機料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經內、外包裝即得炎琥寧粉針劑184572瓶，產率99. 5%。
實施例5 在D級無菌環境下，向500L反應釜中加入30Kg炎琥寧原料藥，150L 60%的異丙醇水溶液，開啟攪拌溶解，控溫溫度在30°C左右，加入I. 5Kg活性炭，用N2置換出體系內的空氣，使體系處于氮氣保護下，攪拌脫色30min后，用氮氣壓濾脫炭，無菌過濾后，濾液在B級無菌條件、局部A級無菌的條件下，在5°C緩緩加入經脫炭無菌過濾的ISOKg異丙醇進行結晶，異丙醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg異丙醇洗滌，固體轉移至單錐干燥器中，在真空度_0.095Pa，溫度30±2°C進行減壓干燥。干燥結束后，轉入至無菌容器中，稱重得炎琥寧無菌粉26. 4Kg，收率88 %。在A級無菌、相對濕度小于60%的環境下，準確稱取上述無菌容器中的炎琥寧無菌粉26. 2Kg置于經滅菌處理的粉碎機中，進行粉碎，粉碎結束后，再置于混合機中混合均勻后，將經粉碎，混合均勻的炎琥寧無菌粉置于分裝機料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經內、外包裝即得炎琥寧粉針劑130476瓶，產率99. 6%。實施例6: 在D級無菌環境下，向500L反應釜中加入40Kg炎琥寧原料藥，240L 60%的甲醇水溶液，開啟攪拌溶解，控溫溫度在30°C左右，加入2. OKg活性炭，用N2置換出體系內的空氣，使體系處于氮氣保護下，攪拌脫色30min后，用氮氣壓濾脫炭，無菌過濾后，濾液在B級無菌條件、局部A級無菌的條件下，在10°C緩緩加入經脫炭無菌過濾的320Kg丙酮進行結晶，丙酮滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用60Kg丙酮洗滌，固體轉移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進行減壓干燥。干燥結束后，轉入至無菌容器中，稱重得炎琥寧無菌粉37. 2Kg，收率93.5%。在A級無菌、相對濕度小于60%的環境下，準確稱取上述無菌容器中的炎琥寧無菌粉37. OKg置于經滅菌處理的粉碎機中，進行粉碎，粉碎結束后，再置于混合機中混合均勻后，將經粉碎，混合均勻的炎琥寧無菌粉置于分裝機料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經內、外包裝即得炎琥寧粉針劑184075瓶，產率99. 5%。實施例7 將實施例I中炎琥寧無菌粉以及市售炎琥寧凍干粉針劑進行高溫試驗，于60°C條件下放置10天，于第O天，第5天，第10天取樣檢測，以產品顏色，有關物質(總)與含量為考察指標，評價本發明所述炎琥寧無菌粉與市售炎琥寧凍干粉針劑的穩定性情況，具體結果見表I。表I高溫穩定性試驗結果
_樣品__天數夕卜觀顏色有關物質(總)含量
O天類白色0.58%99.4%
炎琥寧無菌粉 5天類白色0.55%99.8%__10 天類白色__0.59%99.4%
O天類白色__1_2%__98.5%
炎琥寧凍千粉針劑 5天微黃色1.4%98.1% _I 10 天 I 黃色 2.0% I 97.2%由表I可知，本發明所述炎琥寧無菌粉在高溫下放置10天后，顏色依然呈類白色，有關物質的總量小于O. 59%，含量大于99%，而市售炎琥寧凍干粉針劑顏色隨放置天數增加而逐漸變黃，有關物質的總量也高達2. O%，含量均小于99%。實施例2-6的炎琥寧無菌粉的高溫穩定性試驗結果也均優于市售炎琥寧凍干粉針劑。由此表明，在高溫下本發明所述炎琥寧無菌粉的穩定性較高。實施例8 將實施例I中炎琥寧無菌粉以及市售炎琥寧凍干粉針劑進行長期穩定性試驗，于25±2°C，RH60% ± 10%條件下進行試驗，放置3年，于第O天，第3個月末，第6個月末，第9個月末，第12個月末，第18個月末，第24個月末和第36個月末取樣檢測，以產品顏色，有關物質總量與含量為考察指標，評價本發明所述炎琥寧無菌粉與市售炎琥寧凍干粉針劑的穩定性情況，具體結果見表2。表2長期穩定性試驗結果
權利要求
1.一種炎琥寧無菌粉的制備方法，其特征在于，包括 在D級無菌條件下，將炎琥寧原料藥在10 40°C溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭攪拌，然后在氮氣保護下壓濾脫炭、無菌過濾，接著在A級無菌條件下，在-10 20°C向所得濾液滴加有機溶劑進行結晶，所得晶體經洗滌、干燥后即得； 其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的體積百分數為20 80%，所述炎琥寧原料藥與醇水混合液或酮水混合液的質量體積比為Ig 3 10mL，所述炎琥寧原料藥與活性炭的質量比為I : O. 02 O. 05，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。
2.根據權利要求I所述制備方法，其特征在于，所述醇水混合液中的醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
3.根據權利要求I所述制備方法，其特征在于，所述酮水混合液中的酮為丙酮、丁酮或戊酮。
4.根據權利要求I所述制備方法，其特征在于，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的體積百分數為40 60%。
5.根據權利要求I所述制備方法，其特征在于，所述炎琥寧原料藥與醇水混合液或酮水混合液的質量體積比為Ig 5 8mL。
6.根據權利要求I所述制備方法，其特征在于，所述炎琥寧原料藥與活性炭的質量比為 I : O. 03。
7.根據權利要求I所述制備方法，其特征在于，所述有機溶劑的用量為炎琥寧原料藥質量的5 10倍。
8.根據權利要求I所述制備方法，其特征在于，所述溶解的溫度為30°C。
9.一種由權利要求I 8所述任意一項制備方法制備的炎琥寧無菌粉。
10.一種炎琥寧粉針劑，其特征在于，包括治療有效量的權利要求9所屬的炎琥寧無菌粉。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，公開了一種炎琥寧無菌粉及其制備方法。本發明所述方法在D級無菌條件下，將炎琥寧原料藥在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭攪拌，然后在氮氣保護下壓濾脫炭、無菌過濾，接著在A級無菌條件下，在-10～20℃向所得濾液滴加有機溶劑進行結晶，所得晶體經洗滌、干燥后即得。本發明所述制備方法制備的炎琥寧無菌粉穩定性較高，無需添加輔料，增加了臨床用藥的安全性，能夠直接分裝成粉針劑，利于炎琥寧在臨床上的應用。
文檔編號A61P11/00GK102885775SQ201110202389
公開日2013年1月23日 申請日期2011年7月19日 優先權日2011年7月19日
發明者周和平, 黃文峰, 楊俊 , 喻秀英, 黃雄鳩, 李勝偉, 覃培福 申請人:重慶萊美藥業股份有限公司