專利名稱：炎性疾病的治療的制作方法
炎性疾病的治療
本申請是申請號為200780034467. 6、發明名稱為“炎性疾病的治療”的申請的分案申請，該母案申請是2007年8月17日提交的PCT申請PCT/US2007/018331進入中國國家階段的申請。
發明背景
本申請要求2006年8月17日提交的美國臨時專利申請序列號No. 60/838，222的權益，其全部公開內容通過參考并入本文中。本發明得到了由美國國立衛生研究院提供的編號為NS049014-02的政府資助。政府對本發明擁有某些權利。
A.技術領域
本發明一般性涉及外周神經系統的炎性疾病的領域。更具體地，它涉及通過調節鞘氨醇-I-磷酸受體活性來治療外周神經系統炎性疾病的方法。
B.相關領域描述
外周神經系統(peripheral nervous system, PNS)是常見的免疫攻擊祀標。慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)有時可看作是影響中樞神經系統的多發性硬化(multiple sclerosis,MS)的PNS對應疾病，這是由于所述兩種疾病在病程(復發性相對于進行性)、局灶性脫髓鞘的存在和不同程度的軸突喪失(axonal loss)以及免疫介導的病理生理異常方面具有相似性。CIDP的神經中的炎性浸潤主要由T細胞和巨噬細胞組成，這提示T細胞介導的針對髓磷脂抗原的反應可能是CIDP中組織損傷的原因。針對CIDP的可用療法(如靜脈內丙種球蛋白、血漿去除術和類固醇)在三分之二的患者中是有效的，但可引起并發癥或者不能誘導持久的緩解(Ropper，2003)。為此，亟需開發可單獨使用或與現有治療方式聯合使用的新的治療方法和藥劑。
發明概述
本發明提供了針對炎性疾病和自身免疫病的療法。在一個實施方案中，本發明提供了治療患外周神經系統自身免疫病的對象的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。在另一實施方案中，本發明提供了減輕對象中外周神經系統的自身免疫病癥狀的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。在又一實施方案中，本發明提供了延長對象中外周神經系統自身免疫病的復發時間的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。
在另一實施方案中，本發明提供了治療患肌肉自身免疫病的對象的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑，其中外周神經系統的所述自身免疫病得到治療。在另一實施方案中，本發明提供了減輕對象中肌肉自身免疫病的癥狀的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。在又一實施方案中，本發明提供了延長對象中肌肉自身免疫病的復發時間的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。
在另一實施方案中，本發明提供了治療患神經肌肉接頭自身免疫病的患者的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑，其中所述神經肌肉接頭的自身免疫病得到治療。在另一實施方案中，本發明提供了減輕對象中神經肌肉接頭自身免疫病的癥狀的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。在又一實施方案中，本發明提供了延長對象中神經肌肉接頭自身免疫病的復發時間的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。
在一個實施方案中，將鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑用于治療外周神經系統疾病。 在某些方面，所述外周神經系統疾病包括吉-巴綜合征(Guillain-Barr6syndrome, GBS)、 慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、抗體介導的神經病或血管炎性神經病。在某些實施方案中，鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑用于治療影響肌肉自身免疫病癥(例如，肌炎)或影響神經肌肉接頭的自身免疫病癥(例如，肌無力)。
外周神經系統的炎性疾病或自身免疫病的癥狀包括例如麻刺感或麻木(通常在趾和指開始)、臂無力(weakness of the arms)、腿無力(weakness of the legs)、深部腱反射消失(反射消失)、疲勞以及感覺異常(abnormal sensation)。肌肉的炎性疾病或自身免疫病的癥狀包括例如肌無力、肌肉萎縮、肌肉疼痛、全身性疲勞以及吞咽困難。神經肌肉接頭的炎性疾病或自身免疫病的癥狀包括例如肌無力、不對稱性上瞼下垂(一個或兩個眼瞼下垂)、由控制眼運動的肌肉無力導致的復視(雙視)、步態不穩或鴨步、臂無力、手無力、指無力、腿無力和頸無力、面部表情改變、吞咽困難、呼吸急促以及構音困難(講話障礙)。這些癥狀中的一個或多個可通過本發明的方法來減輕。表述“減輕外周神經系統炎性疾病的癥狀”意指該癥狀嚴重程度降低或更易忍受。
在本發明的某些方面，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑是FTY720、FTY720-P、 AAL(R)^AFD(R)或SEW2871。在本發明的某些方面中，所述鞘氨醇_1_磷酸受體調節劑是鞘氨醇-I-磷酸受體的下調劑。在本發明的另一些方面中，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑是鞘氨醇-I-磷酸受體的激動劑。所述鞘氨醇-I-磷酸受體可以是例如S1P1、S1P2、S1P3、 S1P4和/或S1P5受體。
所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑可在外周神經系統自身免疫病癥狀發作前對對象施用，或者可在外周神經系統自身免疫病癥狀出現后對對象施用。在本發明的某些方面中，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑在外周神經系統自身免疫病癥狀緩解期間對對象施用。在本發明的某些實施方案中，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑在所述自身免疫病的癥狀出現之前和之后對對象施用。可通過本領域的已知任何途徑施用所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。在某些實施方案中，通過口服或注射施用所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。對于口服施用來說，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑可以在適于口服施用的任何藥物組合物中提供，例如液體劑、膠囊劑或片劑。對注射來說，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑可以在適于注射的任何藥物組合物中提供，例如以可注射的液體形式。所述注射可以是例如靜脈內、動脈內、肌內或皮下。
在本發明的某些方面中，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑以每天一次、每天兩次或每天三次進行施用。在某些實施方案中，約每隔4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、 48小時或72小時施用所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑。在本發明的某些方面中，對人對象施用的所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑的每日劑量為約0. Img 20mg、0. 5mg 10mg、 0. 5mg 5mg、Img 5mg、I. 25mg 5mg、I. 5mg 3mg、0. Img Img 或其中的任意范圍。在本發明的某些方面中，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑每隔一天、每隔兩天、每隔三天、每隔四天、每周或每月進行施用。負責施用本發明組合物的醫務人員將能夠通過評估對象的身體和生理因素(例如體重、性別、癥狀嚴重程度以及既往或當前的治療干預)來確定合適的劑量、施用途徑和施用頻率。
還應考慮的是，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑可以與另一治療劑聯合施用。例如，所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑可以與以下藥劑聯合施用免疫抑制劑(例如，環孢菌素A、環孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40_0_(羥基)乙基-雷帕霉素、皮質類固醇、環磷酰胺、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤、來氟米特(Ieflunomide)、 咪唑立賓(mizoribine)、霉酹酸酯(mycophenolate mofetil)或15-去氧精胍菌素 (15-deoxyspergualine))、類固醇(例如，強的松或皮質醇)、免疫球蛋白或I型干擾素。所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑和所述另一藥劑可以同時或相繼施用。當所述鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑和所述另一藥劑同時施用時，可以將它們配制成單一組合物或者配制成分開的組合物。
還應考慮的是，本文所述的任何方法或組合物可以參考本文所述的任何其它方法或組合物來實施。
權利要求書中使用的術語“或(或者)”用于指“和/或”，除非明確表明僅指其中一個選項或者各選項相互之間是排斥的，盡管本公開內容支持僅表示其中一個選項的定義也支持“和/或”的定義。
在本申請全文中，術語“約”用于表示數值，其包括用于確定該數值的設備或方法的標準誤差。
遵循一直以來的專利法，在權利要求書或說明書中與表述“包含(包括)” 一同出現的名詞表示一個(種)或多個(種)，除非另有特別指示。
根據以下詳述，本發明的另外的目的、特征和優點將變得顯而易見。然而，應當理解，該詳細描述和具體實施例盡管表示本發明的具體實施方案，但是其僅以舉例方式給出， 這是因為根據該詳述本發明的宗旨和范圍內的多種變化和改變對本領域技術人員來說將變得顯而易見。


以下附圖構成本說明書的一部分并進一步表明本發明的某些方面。通過參考這些附圖中的一幅或多幅再結合本文所述具體實施方案的詳細描述可以更好地理解本發明。
圖1.FTY720和相關化合物的化學結構。圖I提供了鞘氨醇、鞘氨醇_1_磷酸、 FTY720, FTY720-P, AAL(R), AFD (R)和 SEW2871 的化學結構。
圖2.復合肌肉動作電位(compound muscle action potential, CAMP)。圖 2提供了野生型和B7-2+N0D小鼠中坐骨神經刺激的CMAP的實例。
圖3.坐骨神經的纖維切取制備物。纖維切取制備物顯示，與野生型NOD小鼠相比， 在B7-2+N0D小鼠中呈現節段性脫髓鞘和結間縮短以及髓鞘不規則增厚。
圖4.施萬細胞(Schwann cell, SC)中由細胞因子誘導的神經酰胺累積。TNF-a 和IFN-Y在永生化SC中通過誘導NOS和神經酰胺累積協同作用從而降低細胞生存力。圖 4 顯示用 TNF- a (100g/ml) +IFN- y (200U/ml)、L-NAME (N0S 抑制劑)或者 TNF- a (100g/ ml)+IFN-y (200U/ml)+L-NAME誘導的SC中表示為對照百分比的神經酰胺水平。細胞因子誘導24小時。星號(☆)表明p < 0. 0001。
圖5A和5B.在B7-2缺陷NOD小鼠中FTY720對臨床評分以及握力的影響。將動物分為 3 組(I)水(n = 11) ； (2) 0. 3mg/kg 的 FTY720 (n = 5)；以及(3) I. Omg/kg 的 FTY720 (n = 10)。從7月齡開始進行每日處理并持續4周。圖5A顯示施用載體(水)、0.3mg/kg的 FTY720或I. Omg/kg的FTY720的B7-2缺陷NOD小鼠在第7月(處理前)和第8月(處理后)的臨床評分。星號(* * )表明P < 0. 0007。相反，用FTY720(lmg/kg)處理的小鼠的臨床評分并未變更差。在4周處理結束時,用握力計(Columbus Instruments)來測量后肢和前肢的握力。圖5B顯示施用載體(水)、0. 3mg/kg的FTY720或I. Omg/kg的FTY720的小鼠的后肢和前肢握力測量的結果。星號(* )表明P < 0. 01。誤差棒(error bar)表示標準誤差(SEM)。
圖6A和6B. FTY720對B7-2缺陷NOD小鼠中坐骨神經復合肌肉動作電位的遠端潛伏期、傳導速度和振幅的影響。進行電生理研究以評估用I. Omg/kg的FTY720或載體(水) 處理的小鼠的坐骨神經功能。對遠端潛伏期(distal latency,DL)、傳導速度(conduction velocity, CV)和坐骨神經復合肌肉動作電位(CMAP)進行了評估。該圖顯示，與用載體處理的小鼠相比，用I. Omg/kg的FTY720處理的小鼠表現出提高的DL和CV，但未表現出提高的坐骨神經CMAP振幅。圖6A顯示坐骨神經CMAP的實例。圖6B顯示對收集自用載體處理之小鼠的12條神經和用I. Omg/kg的FTY720處理之小鼠的14條神經的數據的總結。星號 (* )表明P < 0. 02 ;雙星號(* * )表明p < 0. 01。
圖7. FTY720對B7_2缺陷NOD小鼠的坐骨神經切片中炎性細胞浸潤的影響。對用載體(水，n = 6)或I. Omg/kg的FTY720 (n = 7)處理的B7-2缺陷NOD小鼠進行組織學評價。通過定量法以及半定量法測量炎性細胞浸潤。該圖表明，與來自用載體處理的小鼠相比，來自用FTY720處理的小鼠的坐骨神經切片中炎性細胞浸潤被降低。星號(* )表明p<0. 02。雙星號(* * )表明 p < 0. 003。
圖8. FTY720對B7-2缺陷NOD小鼠中脫髓鞘和有髓纖維損失的影響。對來自用載體(水，n = 6)或I. Omg/kg的FTY720(n = 7)B7~2缺陷NOD小鼠的環氧樹脂切片進行分析。通過定量法測量有髓纖維的損失，通過半定量法測量脫髓鞘。該圖表明，與用載體處理的小鼠相比，用FTY720處理的小鼠中脫髓鞘和有髓纖維損失被減弱。星號(* )表明p<0. 015。
示例性實施方式
A.慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病的發病機理
慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病是一種外周神經系統(PNS)的炎性疾病。其病程可復發或呈現進行性，并且其特征在于存在局灶性脫髓鞘、不同程度的軸突喪失以及免疫介導的病理生理異常。CIDP神經中的炎性浸潤主要由T細胞和巨噬細胞組成，這提示T細胞介導的針對髓磷脂抗原的反應可能是CIDP中組織損傷的原因。然而，異常T細胞應答的抗原靶標尚未鑒定出來。目前對CIDP的治療包括皮質類固醇(如強的松)，其可單獨使用或者與免疫抑制藥、血漿去除術以及靜脈內免疫球蛋白聯合使用。物理治療可增強肌肉力量、功能和靈活性，并使肌肉和腱的萎縮以及關節變形最小化。
T細胞的完全活化，除了需要經由T細胞受體的抗原特異性信號傳導之外，還需要經由共刺激分子(B7-1和B7-2)的信號傳導。在B7-1存在時抗原呈遞使T細胞分化為表達白介素-2、IFN-y和TNF-a的Thl表型，而在B7-2存在時抗原呈遞誘導主要表達IL-4 的Th2表型(Karandikar等，1998 ；Kuchroo等，1995)。與上述理論一致的是,在CIDP神經中B7-1優先上調(Kiefer等，2000)。對⑶28敲除小鼠的研究表明⑶28是發生實驗性變應性神經炎(experimental allergic neuritis, EAN)所必需的,所述EAN是吉-巴綜合征 (GBS)的動物模型(Zhu等，2001b)。在NOD小鼠中，可通過用抗B7-2抗體處理或者通過消除 B7-2表達來預防糖尿病，但是這些操作卻誘發了自發性自身免疫性多發性神經病(SAP)， 所述SAP在臨床、組織學和電生理學方面與CIDP類似(Salomon等，2001)。該模型中的進行性病程與EAN中的截然不同，其通常為單相的并且除極少數例外均自發地恢復。在EAN 中，用外周髓鞘或純化的髓鞘蛋白(如P0、P2、PMP22或MAG)來免疫動物(Constantinescu 等，1996 ；Kim 等，1994 ；Stoll 等，1993 ；Zhu 等，2001b)。
活化的淋巴細胞遷移穿過血-神經屏障(blood nerve barrier, BNB),其依賴于淋巴細胞上的分子與內皮細胞上的粘附分子之間的相互作用。一旦有足夠的單核細胞浸潤，外周神經損傷和脫髓鞘可通過多種機制發生。除了釋放細胞毒性化合物和細胞因子(如TNF-a)之外，巨噬細胞似乎還可以穿透完整的髓鞘并將髓鞘從軸突表面剝落下來 (Prineas和McLeod, 1976)。Thl細胞因子(如TNF- a和IFN- y )借助誘導iNOS和神經酰胺累積進行協同作用從而降低施萬細胞(Schwann cell, SC)活力(Nagano等,2001)。另一些人已發現這些細胞因子抑制SC增殖并下調髓鞘相關糖蛋白的表達(Chandross等，1996 ； Schneider-Schaulies 等，1991)。
施萬細胞在炎性神經病中扮演著多功能的角色，其作為抗原呈遞細胞、免疫攻擊的靶標以及神經營養因子的來源起作用。這些細胞表達S1P2和S1P3受體；后者被腺苷酸環化酶活化劑福斯高林(forskolin)上調(Bermingham等，2001 ;Weiner等,2001)。提高 cAMP水平的藥劑對EAN具有保護作用并且降低SC對細胞因子所誘導細胞死亡的敏感性 (Kim等，1994 ；Nagano等,2001)。cAMP的保護作用可能部分地通過調節SC上SlP受體的表達來介導，鞘脂信號傳導可能對SC存活以及分化起重要作用。導致免疫應答終止或持續進行的因子尚不完全清楚。表達FasL的施萬細胞可促使自身反應性T細胞的消除(Wohlleben 等，2000)。癥狀緩解通常與IL-4、IL-10和TGF-P的產生增加有關。
B.淋巴細胞和膠質細胞中的鞘脂信號傳導
在許多細胞類型中，已顯示生長因子和細胞因子調節那些參與控制所謂“神經酰胺/SlP變阻器(rheostat)”(細胞后果的關鍵性決定因素)的酶的活性(Cuvillier等， 1996 ;Spiegel和Milstien，2003)。促炎癥細胞因子(如TNF-a和白介素-I)活化鞘磷脂酶，而不活化神經酰胺酶，這導致神經酰胺的累積，而TOGF和FGF除了上調鞘磷脂酶以外還上調了神經酰胺酶，這導致神經酰胺的降低以及鞘氨醇的升高，所述鞘氨醇之后可轉化為鞘氨醇-I-憐酸(SIP) (Coroneos 等，1995)。
已知活化的血小板、單核細胞和肥大細胞分泌S1P，這導致其在血漿中的濃度到達 PM水平(Murata等，2000 ;Spiegel和Milstien，1995)。因此，SlP可潛在地作為細胞內信使或者作為G蛋白偶聯受體S1P1-S1P5(之前分別叫作Edgl、Edg5、Edg3、Edg6和Edg8)的細胞外配體來起作用。SlP受體與多種G蛋白偶聯。例如，SlPl與Gi/o以及Gi家族另外的成員(除Gs、Gq、G12或G13以外)偶聯。SlPl的活化刺激促分裂原活化蛋白激酶(MAPK) 發生磷酸化，抑制腺苷酸環化酶并激活磷脂酶C，這導致增殖性或遷移性的應答(Windh等，1999 Jondag等，1998)。在內皮細胞中，其中首先鑒定了 SlPl和S1P3基因，SlP刺激DNA 合成和細胞遷移并促進內皮屏障的完整(Liu等，2001 ；Schaphorst等，2003)。許多細胞類型表達SlP受體，但是一種細胞類型與另一細胞類型表達的主要受體亞型是不同的，其中
存在一些重疊。在由T淋巴細胞表達的SlP受體中，SlPl和S1P4受體是主要的，但是它們的表達受到TCR依賴性活化的抑制。低濃度(彡0.1 μ M)的SlP引起T細胞趨化性，而高濃度的 SlP是抑制性的(Graeler等，200 。最初對轉染子的研究表明，SlPl受體是SlP所誘導趨化性的轉導物，然而隨后的研究卻顯示在外源SlP不存在時在Jurkat T細胞中過表達S1P4 足以誘導細胞運動(Graler等，2003)。體外研究表明，SlP抑制多克隆T細胞增殖，但是其對細胞因子分泌的影響尚無定論。SlP增強人T細胞的IL-2和IFN-γ分泌，但降低鼠⑶4+T 細胞的IFN- γ和IL-4分泌而不影響IL-2 (Dorsam等，2003 Jin等，2003)。除了淋巴細胞以外，小鼠巨噬細胞和樹突細胞也表達SlP受體(S1P1、S1P2、S1P3和S1P5)。用SlP處理成熟的樹突細胞與Th2免疫應答的出現有關(Idzko等，2002 ；Lee等，2002)。為此，SlP在體內對免疫應答極化的作用(Thl對TM)的凈結果尚有待闡明。SlP受體在膠質細胞中表達。已顯示外源性SlP在少突膠質細胞(OLG)中激活ERK 級聯反應并調節Ca2+信號(Hida等，1998)。SlP在星形細胞中誘導生長因子(如膠質細胞系來源的神經營養因子)的表達(&ito等，1999 ；Yamagata等，2003)。OLG譜系的細胞主要表達S1P1、S1P5以及可能表達S1P2，而施萬細胞表達S1P2和S1P3受體(Bermingham等， 2001 ；Im 等，2000 ；McGiffert 和 Chun，2002 ；Terai 等，2003 ；Weiner 等，2001)。已顯示，作用于另一些Edg受體的溶血磷脂酸促進SC的存活和分化以及調節它們的形態和粘附(Li 等，2003 ；Weiner 等，2001)。C.鞘氨醇-1-磷酸受體的調節劑鞘氨醇-1-磷酸(SlP)受體參與調節淋巴細胞運輸(trafficking)。SlP受體在若干涉及外周神經系統炎性疾病發病的細胞類型中表達，例如膠質細胞、巨噬細胞、內皮細胞和施萬細胞。本發明提供了用于通過調節患者中SlP受體的活性來治療炎性疾病(例如外周神經系統的炎性疾病)的方法。 1￥720(2-氨基-2-[2-(4_辛基苯基)乙基]_1，3_丙二醇)是免疫調節劑，其已顯示在移植模型中是有效的。它通過將淋巴細胞隔離在淋巴器官中來起作用，并伴隨外周血淋巴細胞減少以及T細胞向靶組織遷移減少(Chiki等，1998 ；Pinschewer等，2000 ；Xie 等，2003)。FTY720與鞘氨醇具有結構相似性，這提示其借助SlP受體來起作用(Brinkmarm 等，2002 ；Suzuki等，1996)。盡管FTY720本身缺乏T細胞趨化活性，但是其磷酸化形式 (FTY720-P)是SlP (除S1P2以外)的強激動劑，這通過對表達單一 SlP受體的轉染細胞進行 [y35-S]GTPyS 結合測定來檢測(Brinkmann 等，2002 ；Mandala 等，2002)。在體內，FTY720 大量轉化為 FTY720-P (Brinkmann 等，2002)。FTY720或其磷酸化形式對SlPl表達的下調或失活可解釋淋巴細胞的隔離，這類似于在S1P1缺陷小鼠中觀察到的(Mat 1 oub ian等，2004)。另一提出的模型是FTY720借助SlPl激動劑活性而阻斷淋巴細胞退出(lymphocyte exit) (Brinkmann等，2002 ；Mandala 等，2002)。在濃度大于3μ M時，FTY720引發淋巴細胞凋亡(Matsuda等，1998 ;0yama等， 1998)。已顯示，當在用牛脊髓或MBP免疫當天開始進行處理時，FTY720對實驗性變應性CN 102526736 A
腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis, EAE)是有效的(Brinkmann^ 2002 ；Fuj ino等，200 。目前正在對FTY治療多發性硬化(MQ進行評估，所述MS是中樞神經系統(CNS)的炎性和神經退行性疾病(“FTY720，a novel once-daily oral medication, shows promising results in treatment of multiple sclerosis,，，Novaritis Media Release,[在線]從以下萬維網網址獲得:novartispharma. at/download/presse/ international/FTY720% 20-% 20ENGLISH% 20% 20FINAL. pdf. 2006 年 6 月 28 日訪問)。 然而，在CNS疾病中的成功治療未必一定可轉化為PNS疾病中的成功治療。例如，干擾素 β (IFN-β)有效地降低了 MS攻擊頻率，但是其對于治療CIDP及其它炎性神經病的效用還存在爭論。在4個研究中有2個報道了接受IFN-β的CIDP患者的病情改善(Choudhary 等，1995 ；Vallat 等，2003 ；Kuntzer 等，1999 ；Hadden 等，1999)。AAL(R)是FTY720的手性甲基類似物，AFD(R)是FTY720的磷酸酯(Kiuchi等， 2000)。AFD(R)作為四種 SlP 受體(S1P1、S1P3、S1P4 和 S1P5)的激動劑起作用(Brinkmann 等，2002)。最近，已證實AAL(R)誘導髓質胸腺細胞(medullary thymocyte)中的快速表型變化，導致CD69在2小時內下調(Rosen等，2003)。SEW^871作為SlPl的激動劑起作用。 這些結果表明，FTY720及其相關化合物對免疫系統起多效作用。鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸、 FTY720, FTY720-P, AAL(R), AFD(R)和 SEW^871 的結構示于圖 1 中。D.藥物組合物本發明的藥物組合物包含溶于或分散于可藥用載體中的有效量的一種或多種SlP 受體活性調節劑。短語“可藥用的”是指當按照需要施用于動物(例如人)時不會產生不良的、變應性的或其它不利的反應之分子實體和組合物。對包含至少一種SlP受體活性調節劑的藥物組合物的制備是本領域技術人員根據本公開內容已知的，并示例于“Remington: The Science and Practice of Pharmacy，” 第 21 版，2005，其通過參考并入本文中。另夕卜，對于人類施用來說，應當理解，制備還應滿足FDA生物制品標準辦公室(FDA Office of Biological Standards)所要求的對無菌性、熱原性、整體安全性以及純度的標準。本文使用的“可藥用載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質、抗氧化劑、鹽、包衣、表面活性劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸、抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、溶液阻滯劑(例如石蠟)、吸附劑(例如，高嶺土、膨潤土)、藥物穩定劑(例如，十二烷基硫酸鈉)、凝膠、粘合劑(例如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纖維素、藻酸鹽)、賦形劑(例如，乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、聚乙二醇)、 崩解劑(例如瓊脂、淀粉、乳糖、磷酸鈣、碳酸鈣、海藻酸、山梨醇、甘氨酸)、潤濕劑(例如， 十六烷醇、單硬脂酸甘油酯)、潤滑劑、吸收促進劑(例如，季銨鹽)、可食用油(例如，杏仁油、椰油、油性酯(oily ester)或丙二醇)、甜味劑、調味劑、著色劑、填充劑(例如，淀粉、 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸)、壓片潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、淀粉、葡萄糖、乳糖、米花 (rice flower)、白堊)、吸入用載體(例如，烴拋射劑)、緩沖劑或諸如此類的物質及其組合,如本領域普通技術人員所了解地(參見例如，“Remington :The Science and Practice of Wiarmacy，”第21版，200幻。將任何除了與所述活性成分不相容的常規載體以外的常規載體用于所述治療性或藥物組合物也在考慮范圍內。在任何情形中，所述組合物可包含多種抗氧化劑以阻滯一種或多種組分的氧化。 抗氧化劑的實例包括抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血CN 102526736 A
酸棕櫚酸酯、丁羥甲苯、丁羥茴醚、卵磷脂、沒食子酸丙酯和生育酚。另外，防止微生物作用可通過使用防腐劑來實現，所述防腐劑例如多種抗菌劑和抗真菌劑，其包括但不限于對羥基苯甲酸酯類(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其組合。可藥用的鹽包括酸加成鹽，例如與蛋白質組分的游離氨基形成的鹽或者與無機酸 (例如，鹽酸、氫溴酸或磷酸)或有機酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸、膦酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、萘磺酸(napsylic)、克拉維酸、硬脂酸或杏仁酸)形成的鹽。 與游離羧基形成的鹽還可衍生自無機堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、 氫氧化鎂或氫氧化鐵)或者有機堿(例如，異丙胺、三甲胺、組氨酸或普魯卡因)。在所述組合物為液體形式的一些實施方案中，載體可以是溶劑或分散介質，其包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、液體(例如，甘油三酯、植物油、脂質體)及其組合。可維持適當的流動性，例如通過使用包衣(如卵磷脂)來實現；通過分散于載體(例如，液體多元醇或脂類)中而維持所需粒徑來實現；通過使用表面活性劑(例如，羥丙基纖維素)來實現；或者這些方法的組合。在許多情形中，優選包含等滲劑(例如，糖、氯化鈉或其組合)。本發明可通過本領域普通技術人員已知的任何適當方法進行施用(參見例如， Remington :The Science and Practice of Pharmacy，”H 21 片反，2005) 。白勺Il 用途徑包括例如口服、皮內、皮下、局部、通過注射、輸注、連續輸注、局部灌注、直接浸浴靶細胞(bathing target cells directly)、經由導管、經由灌洗器，或者通過前述的組合來實現。當口服施用時，所述SlP受體活性調節劑可采用以下形式片劑、膠囊、小袋 (sachet)、小瓶、粉劑、顆粒劑、錠劑、可重構的粉劑或液體制備物。根據需要，通過將所需量的所述活性化合物摻入含有多種上述其它成分的合適溶劑中來制備無菌注射用溶液，然后進行過濾除菌。通常，通過將多種無菌活性成分摻入含有基本分散介質和/或所述其它成分的無菌載體中來制備分散體系。在用于制備無菌注射用溶液、混懸液或乳劑的無菌粉劑的情形中，優選的制備方法為真空干燥或冷凍干燥技術，所述技術從先前過濾除菌的液體介質中產生活性成分加任何其它所需成分的粉末。必要時，所述液體介質應進行適當緩沖， 并且在注射前用足夠的鹽水或葡萄糖首先使液體稀釋劑等滲。制備用于直接注射的高度濃縮組合物也在考慮范圍內，其中可以想到使用DMSO作為溶劑會導致極其快速的滲透、將高濃度的活性藥劑遞送至小的區域。對患者施用本發明組合物的實際劑量可根據以下身體和生理因素來確定體重、 性別、癥狀嚴重程度、所治療疾病的類型、先前或當前的治療干預、患者的未知病因疾病 (idiopathy)、施用時間、具體化合物的排泄率以及施用途徑。在任何情況下，將由負責施用的醫務人員確定組合物中活性成分的濃度以及用于個體對象的合適劑量。在一些具體的實施方案中，可通過在所述組合物中使用延遲吸收的藥劑(例如， 單硬脂酸鋁、明膠或其組合)來實現注射用組合物的延長吸收。
E.實施例以下實施例用以說明本發明的一些優選實施方案。本領域技術人員應當理解，以下實施例中公開的技術代表了本發明人公開的在本發明實踐中實施良好的技術，因此可認為其構成優選實施方式。然而，根據本公開內容，本領域技術人員應當理解，可對這些公開的具體實施方案進行多種修改，并仍可獲得相同或類似的結果而不脫離本發明的主旨和范圍。實施例1B7. 2缺陷NOD小鼠中的自發性自身免疫性多發性神經病(SAP)在嘗試研究共刺激信號在NOD小鼠中作用的過程中，發現消除B7-2的表達防止了這些小鼠中發生高血糖。然而，這些小鼠在M周齡時開始發生對稱性后肢輕癱(Mlomon 等，2001)。在體內對坐骨神經進行的神經傳導研究表明遠端潛伏期延長、傳導速度顯著減慢以及復合肌肉動作電位(CMAP)散亂(dispersion)，如圖2所示。野生型NOD中的遠端運動潛伏期為 1. 1 士0. Ims (n = 8)，Β7. 2+N0D 小鼠中為 2. 7士0. 4ms (ρ < 0. 005)。野生型 NOD 中的傳導速度為 50. 5士3. 8m/s，B7. 2+N0D 小鼠中為 17. 9士3. 2m/s (ρ < 0. 00001)。野生型 NOD 中的 CMAP 振幅為 10. 8士 1. 5mV,B7. 2+N0D 小鼠中為 3. 0士0. 6mV(p < 0. 005)。部分傳導阻斷(定義為近端刺激相對遠端刺激的振幅下降30% )在某些(并非所有的)動物中觀察到，這可能與所研究神經的數目有限有關。這些電生理學發現是典型的脫髓鞘過程附帶軸突喪失。組織學評估表明在B7-2+N0D小鼠的背根神經節(dorsal root ganglia,DRG)和坐骨神經中出現炎性浸潤，但CNS中卻沒發現。大直徑軸突顯著喪失，并且坐骨神經切片上存在具有薄髓鞘的有髓纖維。纖維切取制備物顯示節段性脫髓鞘和伴隨髓鞘不規則增厚的結間縮短，這些與正在進行髓鞘修復相一致(圖3)。該部分再髓鞘化(remyelination)的發生表明該過程可能是可逆的。利用從患病動物中分離的CD4+T細胞在NOD-SCID中誘導了自發性自身免疫性多發性神經病(SAP)，但是在被動轉移研究(passive transfer study) 中使用來自患病動物的血清卻未能實現該誘導。這些研究表明，B7-2缺陷NOD小鼠構成了模擬人疾病CIDP的自發性自身免疫性神經病的首個模型；并且易患自身免疫病的個體具有免疫功能障礙，根據共刺激環境其可表現為不同的疾病形式。實施例2促炎癥細胞因子對SC和背根神經節(DRG) -SC共培養物的協同效應TNF- α和IFN- y (稱作細胞因子)在永生化SC細胞中通過誘導NOS和神經酰胺累積協同作用從而降低細胞生存力(圖4) (Nagano等，2001)。這兩種細胞因子均不能單獨地誘導細胞死亡。這些細胞因子還對新生兒DRG-SC共培養物的髓鞘形成行使協同抑制作用，其在處理3天后表現得很明顯。使用50 300U/ml的IFN-γ或低濃度的TNF-α (lOng/ ml)時未觀察到對髓鞘形成的作用，而在使用lOOng/ml的TNF-α時觀察到輕微的抑制作用。在處理了 7天的共培養物中觀察到細胞因子誘導了影響SC和神經元的細胞死亡。實施例3FTY720對B7-2缺陷NOD小鼠中SAP嚴重程度的影響已顯示FTY720抑制淋巴細胞從淋巴器官遷移出去，并且已顯示出其磷酸化形式是四種 SlP 受體的強激動劑(Brinkmann 等，2002 ；Graler 和 Goetzl，2004 ；Matloubian 等， 2004)。最近的研究提示，這些藥物在體內的作用可能是由于FTY720或其磷酸化形式下調 SlP 受體所致(Brinkmann 等，2002 ；Graler 和 Goetzl，2004 ；Matloubian 等，2004)。這些藥劑所導致的主要后果是將淋巴細胞隔離于次級淋巴器官中，盡管在較高濃度時觀察到了凋亡(Brinkmann 等，2002 ；Mandala 等，2002 ；Nagahara 等，2000)。在免疫時口 服施用 FTY720 阻止了 EAE的發生(Brinkmarm等，2002 ；Fujino等，2003)。然而，先前并不清楚在疾病發作后施用FTY720或其手性類似物AAL(R)是否有效。由于類似于CIDP，所述B7-2缺陷NOD小鼠提供了研究可停止疾病進程或者增強自身免疫性神經病康復之藥劑的特有的機會。在該自發性自身免疫性神經病的模型中，癥狀發作在M 觀周發生。若不進行處理，則小鼠將在32周前惡化為四肢輕癱的程度。使用雌性B7-2缺陷NOD小鼠，這是因為它們比其雄性個體更易發生SAP (Salomon 等，如上)。在研究開始時所述小鼠為7月齡。通過口服管飼法對動物施用劑量為OJmg/ kg或lmg/kg的FTY720 (水溶液)或僅施用載體，每天一次，共1個月。該濃度的選擇是基于有關外周淋巴細胞去除的劑量響應研究以及來自大鼠EAE研究的數據(Brinkmarm等， 2002 ；Fujino 等，2003)。為了確定FTY720對B7_2缺陷NOD小鼠的臨床評分和握力的影響，由不知情的實驗人員進行定性和定量的評估。對于定性評估來說，使用了由另外的研究人員所描述的標度(nominal scale) (0為正常，5為死亡)(Zhu等，2001a)。對于定量評估來說，使用握力計 (Columbus Instruments)測量后肢和前肢的力量。與用載體處理(n = 11)或僅用0. 3mg/ kg FTY720 (η = 5)處理的動物相比，用lmg/kg FTY720 (η = 10)處理1個月的動物在定性評估中表現為無力癥狀較輕，在定量評估中表現為握力較大(圖5A和5B)。用水處理的小鼠在第7個月和第8個月之間的臨床評分具有統計學顯著差異，其ρ值小于0. 0007(圖5a)。 同樣地，用0. 3mg/kg FTY720處理的小鼠在第7個月和第8個月之間的臨床評分具有統計學顯著差異，其P值小于0.03(圖如)。與用載體處理的小鼠和用0. 3mg/kg FTY720處理的小鼠相反的是，用1. 0mg/kgFTY720處理的小鼠的臨床評分在第7個月和第8個月之間沒有提高。當使用定量評估前肢和后肢力量時也觀察到類似的結果。與用載體處理的小鼠或用 0. 3mg/kg FTY720處理的小鼠相比，用1.0mg/kg FTY720處理的小鼠表現出握力增加(圖 5B)。這些結果表明，FTY720即使在癥狀發作后給藥也可以是有益的。還通過誘導外周血淋巴細胞減少來監測FTY720的有效性。FTY720 (0. 3mg/kg) 處理的小鼠(η = 4)的外周血淋巴細胞計數降至用載體處理的小鼠中的50 60%，用 FTY720(1. 0mg/kg)處理的小鼠(n = 3)中降至用載體處理的小鼠中的25 30%。進行電生理研究以評估FTY720在所述研究動物的亞群中對坐骨神經功能的體內影響。與用水處理的對照小鼠相比，用1.0mg/kg FTY720處理的小鼠表現出改善的遠端潛伏期(DL)和傳導速度(CV)，但并未表現出改善的坐骨神經復合肌肉動作電位(CMAP)的振幅(表1)。圖6相似地顯示出FTY720處理改善了 DL和CV (圖6B，顯示對來自6只用水處理之小鼠的12條神經以及來自7只用FTY720處理之小鼠的14條神經進行實驗的結果總結)，但并未改善坐骨神經CMAP的振幅(圖6A)。表 1CN 102526736 A
載體FTY720 (1 me/kEl JL * tjk r am Kt 1 Jl saa ^iJ (* p<0.02; **p<0.01)遠端游伏期 (ms>2.59 ±0.3t.58±0.3*傳導速度 (m/s)14,7 ±3.0 -2 o**振幅(■￥)3.75 ±1.83.8 ±0.7為了進一步評價FTY720對B7_2缺陷NOD小鼠的作用，進行組織學評估以評價炎性細胞浸潤。使用定量或半定量的方法，與用水處理的小鼠(n = 6)相比用1. 0mg/kgFTY720 處理的小鼠(n = 7)表現出降低的炎性細胞浸潤(圖7)。這些觀察到的差異是統計學顯著的，當使用定量方法將用水處理的小鼠與用FTY720處理的小鼠進行比較時ρ值小于0. 02， 當使用半定量方法進行比較時P值小于0. 003。對于定量方法來說，利用圖像分析來測量組織區域，并以20倍的放大倍數對炎性細胞計數。計算該結果的平均值并表示為每平方毫米組織切片的細胞數。對于半定量方法來說，將炎癥評級為1——在神經束膜下常有少數分散的單核炎性細胞；2——單核炎性細胞形成小靜脈血管套(perivenular cuffing)( 一個或兩個病灶)；3——大量多病灶小靜脈血管套以及廣布的神經內膜炎癥。FTY720處理還阻止脫髓鞘和有髓纖維損失。從用載體處理的小鼠(n = 6)以及用1. Omg/kg FTY720處理的小鼠(n = 6)制備環氧樹脂切片。用FTY720處理的小鼠表現出有髓細胞損失百分數以及脫髓鞘評分的降低(圖8)。這些差異是統計學差異，其ρ值小于0.015。由不知情的觀察者使用網格來評估環氧樹脂切片中有髓纖維損失的百分數。脫髓鞘評級如下1——位于血管周或分散的孤立脫髓鞘軸突；2——多個血管周脫髓鞘病灶； 3——位于血管周并且匯合的大量脫髓鞘。實施例4研究FTY720對血管神經屏障通透性的影響進一步的實驗將確定在疾病發作后給藥時FTY720及其相關化合物(如SlPl激動劑SEW^71)可否減弱對血管神經屏障(BNB)的破壞。為了研究FTY720對BNB通透性的影響，在處死前1小時將埃文斯藍(Evans blue)靜脈注射進B7-2缺陷NOD小鼠中。將用載體處理的小鼠與在第1天用FTY720處理以及在第3天用FTY720處理的小鼠進行比較。使用類似的條件(例如，同樣的透鏡、激光功率、針孔大小等)拍攝縱向坐骨神經切片的DIC 成像的EBA共聚焦圖像。如果FTY720減弱了神經組織中的EBA滲漏，則該結果表明FTY720 的治療效果至少部分地通過減弱BNB破壞來介導。陰性結果(即對EBA穿過BNB的能力沒有影響)將暗示FTY720能夠降低SAP小鼠中坐骨神經切片中的炎性浸潤是由于減少了淋巴細胞遷移至靶器官而非主要對表達于內皮細胞的SlPl和/或S1P3受體起作用。進一步的實驗還將確定在該小鼠模型中FTY720及其相關化合物是否改變脾細胞對推定抗原的免疫反應性。脾細胞將從用載體、FTY720或FTY720相關化合物處理過的SAP 小鼠中分離得到。通過摻入胸苷(例如3H-胸苷測定)來監測脾細胞增殖。還將評估響應于 PO 蛋白肽(180-199) (10-20 μ g/ml)、P2 蛋白肽(57-81) (10-20 μ g/ml)、純化的 PNS 鞘磷脂(100yg/ml)和SC裂解物(100yg/ml)的細胞因子產生。脾細胞增殖的降低以及細胞因子產生的降低將表明T細胞的活化響應于FTY720及其相關化合物而減弱。該結果表明，這些化合物可在疾病早期(引發)和晚期(效應物)起作用。實施例5研究施萬細胞(SC)中SlP受體的作用在含有或不含FTY720-P (0. 01-1 μ Μ)的無血清條件下，用TNF- α (100ng/ml)和 IFN-y (200U/ml)處理來自新生大鼠坐骨神經的純化SC 48 72小時。所述TNF-α和 IFN-Y劑量基于先前的研究(Nagano等，2001)。為了確定FTY720-P可否降低SC死亡，利用碘化丙錠對細胞核染色和臺盼藍測定來測定細胞凋亡程度。如果FTY720-P降低SC死亡， 則使用siRNA法來確定哪種SlP亞型介導該作用。還可使用該方法來確定FTY720-P以外的SlP激動劑(如SlP或SEW2871)是否可以抑制SC死亡。在FTY720-P或其它SlP受體激動劑抑制SC死亡的情況下，進行另外的實驗來檢測FTY720-P及另一些SlP受體激動劑對ERK1/2和Akt磷酸化(它們是與細胞生存和增殖相關的信號分子)的作用。如果未觀察到對存活、增殖和磷酸化測定的影響，則該結果將暗示SlP受體對SC的存活、分化或髓鞘形成不是關鍵的。上述研究的陽性結果將表明SlP受體可作為膠質細胞保護劑(glioprotective agent)的潛在靶標。本發明還具體涉及下述實施方案1. 一種治療患有外周神經系統自身免疫病的對象的方法，該方法包括對該對象施用有效量的鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑，其中所述外周神經系統自身免疫病得到治療。2.根據1的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑是FTY720。3.根據1的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑是FTY720-P。4.根據1的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑是AAL (R)。5.根據1的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑是AFD (R)。6.根據1的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑是SEW^71。7.根據1的方法，其中所述外周神經系統自身免疫病是吉-巴綜合征(GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病^IDP)、抗體介導的神經病或血管炎性神經病。8.根據1的方法，其中所述外周神經系統自身免疫病是慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)。9.根據1的方法，其中在所述外周神經系統自身免疫病的癥狀發作前對所述對象施用所述鞘氨醇-ι-磷酸受體調節劑。10.根據1的方法，其中在所述外周神經系統自身免疫病的癥狀發作后對所述對象施用所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑。11.根據1的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑口服施用。12.根據1的方法，所述方法還包括對所述對象施用有效量的免疫抑制劑。13.根據1的方法，所述方法還包括對所述對象施用有效量的皮質類固醇。14.根據1的方法，所述方法還包括對所述對象施用有效量的免疫球蛋白。15. 一種減輕對象中外周神經系統自身免疫病癥狀的方法，該方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑，其中所述外周神經系統自身免疫病的癥狀得以減輕。16.根據15的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑是FTY720、FTY720-P、AAL (R)或 AFD (R)。17.根據15的方法，其中所述外周神經系統自身免疫病是慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)。18. 一種延長對象中外周神經系統自身免疫病的復發時間的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑，其中所述外周神經系統自身免疫病的復發時間得以延長。19.根據18的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑是FTY720、FTY720-P、 AAL (R)或 AFD (R)。20.根據18的方法，其中所述外周神經系統自身免疫病是慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)。根據本公開內容，可無需過多實驗便可實現和實施本文公開和要求保護的所有組合物和方法。盡管已以優選實施方案的方式對本發明的組合物和方法進行了描述，但是對本領域技術人員來說，在不脫離本發明的構思、主旨和范圍的前提下對所述組合物和方法以及對本文所述方法的步驟或所述步驟的順序進行改動是顯而易見的。更具體地，當可達到同樣地或類似的結果時，可將本文所述藥劑替換為與其在化學上和生理上相關的某些藥劑是顯而易見的。所有這些對本領域技術人員來說顯而易見的相似替代物或改動被視為在由所附權利要求書限定的本發明的主旨、范圍和構思內。參考文獻以下參考文獻，就其提供補充本文所述內容的示例性程序或其它細節來說，通過參考具體并入本文中。Bermingham et al. , J. 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權利要求
1.鞘氨醇-I-磷酸受體激動劑在制備用于治療對象中選自以下的病癥的藥物中的用途吉-巴綜合征(GBS)、抗體介導的神經病、血管炎性神經病、影響肌肉或神經肌肉接頭的自身免疫病癥、以及PNS的炎性或自身免疫病癥。
2.權利要求I的用途，其中所述影響肌肉的自身免疫病癥是肌炎、肌無力、肌肉萎縮、 肌肉疼痛或吞咽困難。
3.權利要求I的用途，其中所述影響神經肌肉接頭的自身免疫病癥是肌無力、不對稱性上瞼下垂、復視或構音困難。
4.權利要求I的用途，其中所述PNS的炎性或自身免疫病癥是麻刺感、麻木、臂無力、腿無力、反射消失、疲勞。
5.權利要求I的用途，其中所述鞘氨醇-I-磷酸受體激動劑是FTY720、FTY720-P、 AAL (R)、AFD (R)或 SEW2871。
6.權利要求I的用途，其中所述藥物用于在所述病癥的癥狀出現之前施用。
7.權利要求I的用途，其中所述藥物用于在所述病癥的癥狀出現之后施用。
8.權利要求I的用途，其中所述藥物用于口服施用。
9.權利要求I的用途，其中所述對象還被施用有效量的皮質類固醇的免疫抑制劑和/ 或免疫球蛋白。
10.鞘氨醇-I-磷酸受體激動劑在制備用于減輕對象中選自以下的病癥之癥狀的藥物中的用途吉-巴綜合征(GBS)、抗體介導的神經病、血管炎性神經病、影響肌肉或神經肌肉接頭的自身免疫病癥、以及PNS的炎性或自身免疫病癥。
11.權利要求10的用途，其中所述影響肌肉的自身免疫病癥是肌炎、肌無力、肌肉萎縮、肌肉疼痛或吞咽困難。
12.權利要求10的用途，其中所述影響神經肌肉接頭的自身免疫病癥是肌無力、不對稱性上瞼下垂、復視或構音困難。
13.權利要求10的用途，其中所述PNS的炎性或自身免疫病癥是麻刺感、麻木、臂無力、 腿無力、反射消失、疲勞。
14.權利要求10的用途，其中所述鞘氨醇-I-磷酸受體激動劑是FTY720、FTY720-P、 AAL (R)、AFD (R)或 SEW2871。
15.鞘氨醇-I-磷酸受體激動劑在制備用于延長對象中選自以下的病癥的復發時間的藥物中的用途吉-巴綜合征(GBS)、抗體介導的神經病、血管炎性神經病、影響肌肉或神經肌肉接頭的自身免疫病癥、以及PNS的炎性或自身免疫病癥。
16.權利要求15的用途，其中所述影響肌肉的自身免疫病癥是肌炎、肌無力、肌肉萎縮、肌肉疼痛或吞咽困難。
17.權利要求15的用途，其中所述影響神經肌肉接頭的自身免疫病癥是肌無力、不對稱性上瞼下垂、復視或構音困難。
18.權利要求15的用途，其中所述PNS的炎性或自身免疫病癥是麻刺感、麻木、臂無力、 腿無力、反射消失、疲勞。
19.權利要求15的用途，其中所述鞘氨醇-I-磷酸受體激動劑是FTY720、FTY720-P、 AAL(R)、AFD(R)或 SEW2871。
全文摘要
本發明一般性涉及外周神經系統的炎性疾病領域。更具體地，它涉及通過調節鞘氨醇-1-磷酸受體活性來治療外周神經系統炎性疾病的方法。在一個實施方案中，本發明提供了治療患慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)或另一些自身免疫性神經病的對象的方法，其包括對所述對象施用有效量的FTY720。
文檔編號A61P21/00GK102526736SQ20121002406
公開日2012年7月4日 申請日期2007年8月17日 優先權日2006年8月17日
發明者貝蒂·C·索利文 申請人:芝加哥大學