專利名稱：阿霉素復合物、膠束及膠束的制備方法
技術領域：
本發明涉及高分子藥物領域，特別涉及阿霉素復合物、膠束及膠束的制備方法。
背景技術：
阿霉素(DOX)是一種抗腫瘤抗生素，其作用機制是阿霉素分子嵌入DNA的雙螺旋結構，改變DNA的模板性質，抑制核酸合成。阿霉素抗腫瘤譜廣，療效明確，自上世紀60年代以來，就被廣泛用于臨床化療，目前主要用于治療急性白血病、乳腺癌、小細胞型肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤。阿霉素的臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。靜脈滴注后阿霉素會迅速分布全身，毒副作用大，如會引起骨髓抑制、脫發、心臟毒性等。同時，阿霉素在血液中半衰期短，達到病灶部位的比例很低，藥效較差。為了提高藥效，高分子材料經常用來作為藥物輸送的載體。近期迅速發展起來的是微米和納米尺度的高分子載體，如膠束、囊泡和納米顆粒等，這類高分子載體可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應方式，實現藥物的輸送和控制釋放。腫瘤部位血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質和脂質顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔載體系具有顯著的“增強的滲透和滯留效應”，即EI^R效應。利用EI^R效應這種被動靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集， 同時減小非病灶部位的毒副作用。然而，常見的囊泡載藥體系不僅載藥量低，且難以克服初期暴釋。為克服這一問題，有研究者改用“化學擔載”的方法將藥物鍵合到高分子載體上，這種方法能夠有效改善藥物的溶解性，提高原藥療效的同時降低了藥物的毒副作用。如專利號為200810050407. X 的中國專利公開了一種高分子鍵合阿霉素藥、其納米膠囊及其制備方法，其中，制備的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素鍵合藥是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基與阿霉素的氨基縮合形成共價鍵實現阿霉素擔載的。但是采用“化學擔載”的方法制備鍵合藥，無法確知鍵合藥物在何時、何處、以何種方式斷裂，不利于鍵合藥的使用。與化學擔載相比，物理擔載具有藥物擔載過程簡單、藥物釋放機制明確的優點而獲得廣泛應用。“物理擔載”主要利用靜電作用、疏水作用和電子堆積作用等物理方式將藥物擔載于載體材料上。在物理擔載中，載體表面的電位可以影響藥物在腫瘤部位的聚集情況，如=Biomaterials (32 (13) :3435-3446,2011)研究了不同表面電荷的載體在荷瘤小鼠的組織分布情況，結果表明，當載體表面具有較低的負電位時，可有效降低其在肝組織的滯留，并同時增加其在腫瘤部位的聚集。近年來，抗癌藥載體的設計和研究已經取得很大進展，但多數載體可控性差，限制了其進一步應用。腫瘤細胞內環境主要表現為“三低一高”，即低氧、低糖、低PH值和高谷胱甘肽濃度,其中尤為顯著的是低DH倌，晚期內涵體和溶酶體的DH倌可低至5. 0 (Advanced Functional Materials 19(22) :3580-3589)。針對腫瘤細胞內環境的特點，以不同方式在載體中埋設刺激響應型的“開關”，可降低藥物對正常組織的毒性，促進藥物在靶點位置的釋放，從而提高藥物療效。目前，已有多種利用聚合物載體物理擔載抗癌藥物的方式進入臨床研究，少數已經上市，如利用脂質體擔載阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的 Abraxane0但是在現有抗癌藥物中，只有少數如Doxil是以物理擔載方式制備的阿霉素藥物，并且利用其他載體以靜電相互作用的方式擔載阿霉素的研究較少，遠遠不能滿足市場的需要。

發明內容
本發明解決的技術問題在于提供一種阿霉素復合物，該復合物以靜電復合方式擔載阿霉素，在生理條件下可穩定存在并且阿霉素的釋放速度具有PH敏感性。本發明提供了一種阿霉素復合物，由阿霉素與嵌段共聚物通過靜電作用復合而成，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)結構；
權利要求
1. 一種阿霉素復合物，由阿霉素與嵌段共聚物通過靜電作用復合而成，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)結構；
2.根據權利要求1所述的復合物，其特征在于，所述嵌段共聚物與阿霉素的質量比的比值小于20。
3.根據權利要求1所述的復合物，其特征在于，所述保護基為Cl C6的烷基或苯甲基。
4.根據權利要求1所述的復合物，其特征在于，所述札獨立地選自Cl C40烷基或由氨基、巰基、糖殘基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、R⑶短肽或葉酸取代的烷基。
5.根據權利要求1所述的復合物，其特征在于，所述&獨立地選自C4 C20的烷基、 苯甲基、膽固醇基或膽酸基。
6.根據權利要求1所述的復合物，其特征在于,R1是甲基泯為-NH-;R3是氫和苯甲基， 且氫占全部R3基團的60%以上；R4是氫。
7.—種阿霉素復合物膠束，包括權利要求1 6任意一項所述的阿霉素復合物和水性介質。
8.根據權利要求7所述的復合物膠束，其特征在于，所述水性介質包括水、生理鹽水、 緩沖溶液、組織培養液或體液。
9.一種阿霉素復合物膠束的制備方法，包括以下步驟阿霉素與具有式(I)或式(II) 結構的嵌段共聚物在水性介質中靜電復合，得到阿霉素復合物膠束；
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述嵌段共聚物與阿霉素的質量比的比值小于20。
全文摘要
本發明提供了一種阿霉素復合物、膠束及膠束的制備方法。所述阿霉素復合物，由阿霉素與嵌段共聚物通過靜電作用復合而成，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)結構。阿霉素復合物膠束包括所述阿霉素復合物和水性介質。所述阿霉素復合物膠束的制備方法為阿霉素與具有式(I)或式(II)結構的嵌段共聚物在水性介質中靜電復合，得到阿霉素復合物膠束。在水性介質中，由于所述嵌段共聚物含有的聚谷氨酸段和聚乙二醇段將阿霉素包裹于膠束內核，因此阿霉素復合物膠束穩定性好；同時，所述嵌段共聚物的羧基與阿霉素的氨基之間的靜電作用容易解除，在較低的pH值環境中，羧基趨于質子化，阿霉素的釋放速率明顯增快，可提高藥物的療效。
文檔編號A61K9/00GK102526756SQ20121003444
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月15日 優先權日2012年2月15日
發明者丁建勛, 宋萬通, 莊秀麗, 李明強, 湯朝暉, 陳學思 申請人:中國科學院長春應用化學研究所