專利名稱：卡莫司汀的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種卡莫司汀的醫藥新用途。
背景技術：
各種精神活性物質依賴是一類廣泛發生的精神疾病。物質依賴的癥狀表現為無法克制地、過量地尋求吸食精神活性類物質(包括阿片類藥物、可卡因類藥物、苯丙胺類藥物和大麻類藥物等)。長期戒斷精神活性物質可以一定程度上消除對精神活性物質的軀體依賴性，但戒斷后的患者仍有很高的復發風險。目前在中國已有專利保護的抑制藥物依賴后復吸的藥物有納曲酮皮下植入劑、四羥巴馬汀制品和復方中草藥制劑。藥物卡莫司汀，又名Carmusitne、氯乙亞硝脲、卡氮芥、BCNU,商品英文名為 Carmusitne，有效成分為一種小分子化合物，名為BCNU，又名FIVB，BiCNU或Nitrumon，化學名稱為 N, N' -Bis (2-Chloroethyl)-N-Nitrosourea 或 I, 3_Bis (2_Chloroethyl)-I-Nitr o-sourea)。現在臨床用于腫瘤的治療。

發明內容
本發明的目的是提供卡莫司汀的一種醫藥新用途。本發明所提供的卡莫司汀的醫藥新用途是其在制備預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品中的應用。本發明中所述精神活性物質包括阿片類物質、可卡因類物質、苯丙胺類物質以及大麻類等各類精神活性物質。所述阿片類物質包括天然和合成的各種阿片類物質，具體為從天然來源的阿片中提取的有效成分如嗎啡，可待因等，以及將其有效成分加工獲得的產品如海洛因，還有人工合成具有類似阿片作用的藥物如哌替啶，美沙酮等。所述可卡因類物質為可卡因，所述苯丙胺類物質為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類物質包括活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑。本發明中所述產品具體為藥物。以卡莫司汀為有效成分制備的預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品抑，也屬于本發明的保護范圍。需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。以卡莫司汀為活性成分制備的預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品可以制成注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法制備。效果實驗證明藥物卡莫司汀(30mg/kg)能夠長期有效抑制阿片類物質依賴的動物(嗎啡自身給藥模型下)藥物戒斷后的自發覓藥行為，并且不影響動物的活動性。因為各類精神活性物質依賴的神經機制和腦內通路類似，因此適用于各類精神活性物質依賴。此結果對于臨床防治藥物依賴的復發有潛在的應用價值。


圖I為即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組大鼠在嗎啡依賴行為(嗎啡自身給藥)訓練的最后三天，有效鼻觸(能獲得嗎啡注射的正確行為)水平(圖1-A)和無效鼻觸(不能獲得嗎啡注射的無效行為)水平(圖1-B)。圖2為即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組大鼠在嗎啡自身給藥消退的最后三天，有效鼻觸水平(圖2-A)和無效鼻觸水平(圖2-B)。圖3為生理鹽水組和卡莫司汀組大鼠在分別靜脈注射生理鹽水和卡莫司汀30mg/ kg后，經低劑量嗎啡誘導復發的有效鼻觸水平與無效鼻觸水平。圖4為上述兩組大鼠在分別靜脈注射卡莫司汀30mg/kg和生理鹽水之后，經低劑量嗎啡誘導復發中的自發活動水平。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明進行說明，但本發明并不局限于此。下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。實施例I、靜脈注射卡莫司汀30mg/kg抑制嗎啡依賴的大鼠經低劑量嗎啡誘導的復發I、材料體重約270-300克的SD雄性大鼠(約65日齡，中國軍事醫學科學院實驗動物中心)。藥品鹽酸嗎啡注射液(沈陽第一制藥廠生產，原液濃度為10mg/ml，使用時用無菌生理鹽水稀釋到lmg/ml)，卡莫司汀注射液(天津金耀氨基酸有限公司生產，使用時用無菌生理鹽水稀釋到12. 5mg/ml)。本實驗采用的自身給藥實驗裝置購自安來軟件科技有限公司，規格為 29cmX29cmX26cm的，由箱體和控制軟件兩部分組成，箱體前后壁和頂部為透明的有機玻璃，左右兩側壁為不銹鋼板，底板為不銹鋼柵欄。整個箱體置于干燥、隔音、通風的木質柜子中，箱內設有白色LED光源(以下稱籠燈)與一個蜂鳴發聲器，并設有一個液體蠕動泵及其導管。箱內右壁距底板3cm高有兩個左右對稱的鼻觸孔，每個鼻觸孔內有藍色LED指示燈 (以下稱指示燈)。大鼠頸靜脈導管與液體蠕動泵導管相連接，液體蠕動泵啟動時會將嗎啡溶液經埋植入大樹頸靜脈的導管注射入大鼠體內。箱中設有紅外線監測裝置，能夠監測動物的自發活動，所記錄數值為動物自發活動次數的相對指標。箱體與外界控制器連接，由相應的電腦軟件控制運行，所有輸入輸出信號均進行實時記錄。2、實驗(I)大鼠嗎啡自身給藥行為的獲得(建立)有效鼻觸設定左側或右側鼻觸為有效鼻觸，大鼠沒有觸碰活性鼻觸孔時，籠燈開啟，直到觸碰有效鼻觸，則可引發一次藥物注射，即藥物泵將嗎啡溶液注射到大鼠體內，注射劑量為O. 3mg (嗎啡)/kg (大鼠體重)/次。同時蜂鳴器和活性鼻觸孔內指示燈開啟5秒， 籠燈關閉20秒，隨后進入15秒的不應期，在不應期里，大鼠觸碰有效鼻觸孔不會引起上述嗎啡注射和聲光刺激。不應期后，籠燈再次開啟。如此循環3小時。有效鼻觸水平為大鼠在每天訓練的3小時內觸碰有效鼻觸的總次數；無效鼻觸設定另一個鼻觸孔為無效鼻觸，大鼠觸碰無效鼻觸孔不會引發上述的嗎啡注射和聲光刺激發生。無效鼻觸水平為大鼠在每天訓練的3小時內觸碰無效鼻觸的總次數；自身給藥數大鼠在每天每次3個小時的訓練中主動觸碰有效鼻觸而獲得的嗎啡注射的總次數。在不應期內，觸碰有效鼻觸不會獲得嗎啡，因此自身給藥數小于或等于有效鼻觸次數)；大鼠自身給藥訓練方法將體重約300克的約65日齡SD雄性大鼠分為兩組即將給予生理鹽水對照組和即將給予卡莫司汀組的大鼠(每組6只)，在相同的條件下，采用相同的操作方法，實驗在動物的光照暗周期進行。每天將上述兩組大鼠從日常飼養箱移入自身給藥操作箱，將大鼠頸靜脈導管與嗎啡液體蠕動泵導管連接起來，開啟固定頻率程序 (即設置大鼠觸碰一次有效鼻觸可以獲得一次嗎啡注射和聲光刺激)，每天訓練連續的3小時，訓練天數為16-18天，直到訓練最后三天中有效鼻觸數平均值大于或等于15。剔除訓練最后三天中有效鼻觸數平均值小于15的大鼠。訓練期結束后，統計上述兩組大鼠在訓練的最后一天有效鼻觸次數、無效鼻觸次數和自身給藥數如下，采用平均值土標準誤的方式表示即將給予生理鹽水組在訓練最后三天的有效鼻觸水平為21.00±2. 41 ； 20. 00±3· 06 ；21. 00±1· 49 (次 /3 小時);即將給予卡莫司汀組在訓練最后三天的有效鼻觸水平為19.00±1.61 ； 18. 83±1· 28 ；21. 00±1· 98 (次 /3 小時)；即將給予生理鹽水組在訓練最后三天的無效鼻觸水平為5. 17±2. 10 ；
6.33±1· 43 ；3. 50±0· 99 (次 /3 小時)；即將給予卡莫司汀組在訓練最后三天的無效鼻觸水平為3. 50±1. 54;
I.83±0· 70 ；2. 00±0· 52 (次 /3 小時)；即將給予生理鹽水組在訓練最后三天的自身給水平為16. 00± I. 29 ；
15.17±2· 06 ；18. 17±0· 95 (次/3 小時)；即將給予卡莫司汀組在訓練最后三天的自身給水平為16. 17±1.38;
16.17±1· 35 ；18. 67±1· 86 (次/3 小時)；結果顯示，上述兩組大鼠均獲得穩定的自身給藥行為，有效鼻觸水平和自身給藥數遠高于無效鼻觸水平。(2)大鼠嗎啡自身給藥行為的消退大鼠自身給藥行為消退方法將上述兩組獲得了自身給藥行為的大鼠即將給予生理鹽水對照組和即將給予卡莫司汀組的大鼠(每組6只)，在相同的條件下，采用相同的方法操作，實驗在動物的光照暗周期進行。每天將上述兩組大鼠從日常飼養箱移入自身給藥操作箱，開啟固定頻率程序(即設置大鼠觸碰一次有效鼻觸可以獲得一次聲光刺激，而沒有嗎啡注射)，每天訓練連續的3小時，訓練天數為22-30天，直到消退訓練最后三天中每
5〔天的有效鼻觸水平和無效鼻觸水平如下，結果采用
33±1· 37
最后二Ξ天的有效最后二Ξ天的有效最后二Ξ天的無效最后二Ξ天的無效
觸水平為5. 50±0. 89
天的有效鼻觸數小于10。消退完成后，統計消退最后」
平均值土標準誤差的方式表不:即將給予生理鹽水組在消退 8. 17±0· 93 ；5. 50±0· 85 (次 /3 小時)即將給予卡莫司汀組在消退
7.17±1· 11 ；8. 33±0· 88 (次 /3 小時)即將給予生理鹽水組在消退最后三天的無效鼻觸水平為2. 33±1. 23 3. 50±0· 76 ；2. 50±0· 85 (次 /3 小時)即將給予卡莫司汀組在消退最后三天的無效鼻觸水平為2. 67±0. 67 3. 33±1· 09 ；2. 00±0· 45 (次 /3 小時)；結果顯示，上述兩組大鼠的有效鼻觸水平均顯著降低。(3)靜脈卡莫司汀注射液卡莫司汀組的大鼠在完成自身給藥行為的消退后，立即從大鼠頸靜脈緩慢注射 30mg (卡莫司汀)/kg (大鼠體重)。生理鹽水組的大鼠在完成自身給藥行為的消退后，立即頸靜脈緩慢注射
2.4ml (生理鹽水)/kg (大鼠體重)(注射生理體積與同體重大鼠注射卡莫司汀的體積相當)。(4)嗎啡誘導的大鼠自身給藥行為的復發在消退訓練和注射卡莫司汀完成24小時后，兩組大鼠均腹腔注射嗎啡5mg(嗎啡)/kg (大鼠體重)，之后放入自身給藥操作箱中，進行大鼠自身給藥行為的復發測試。復發行為的測試時間為3小時，測試方法與程序和消退訓練的程序相同。每個自身給藥箱中均裝有測量大鼠活動性的八路光路探測系統，可以記錄大鼠從建立、消退和復發過程中每天在箱內的活動性，活動性采用大鼠在自身給藥箱內突破八路光路探測系統的總次數為衡量指標，單位為次。將完成第一次自身給藥行為復發的兩組大鼠再次進行消退，直到連續三天的活性鼻觸數小于10，總消退天數為30-40天。在之后的一天再次給兩組大鼠均腹腔注射嗎啡5mg(嗎啡)/kg(大鼠體重)誘導復發。再次復發行為的測試時間為3小時，測試方法與程序和消退訓練的程序相同。實驗結果采用平均值土標準誤的方法表示自身給藥行為的首次復發A :鼻觸實驗生理鹽水組的有效鼻觸水平22. 00±5. 21 (次/3小時)；卡莫司汀組的有效鼻觸水平6. 67± I. 76 (次/3小時)生理鹽水組的無效鼻觸水平4. 33± I. 82 (次/3小時)卡莫司汀組的無效鼻觸水平O. 83±0· 31 (次/3小時)B:自發活動性測量生理鹽水組的大鼠自發活動水平為5981. 60±251. 42 (次/3小時)；卡莫司汀組的大鼠自發活動水平為5380. 33±822· 71 (次/3小時)。再次自身給藥行為的再次復發A :鼻觸實驗
生理鹽水組的有效鼻觸水平16. 25±3. 71 (次/3小時)；卡莫司汀組的有效鼻觸水平8. 33± I. 17 (次/3小時)；生理鹽水組的無效鼻觸水平3. 50± I. 55 (次/3小時)；卡莫司汀組的無效鼻觸水平3. 50± I. 45 (次/3小時)。B:自發活動性測量生理鹽水組的大鼠自發活動水平為4372. 00±764. 00 (次/3小時)；卡莫司汀組的大鼠自發活動水平為3713. 00±380. 82 (次/3小時)。將以上結果作圖，其中圖I表示即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組在獲得自身給藥行為中的有效鼻觸水平(圖1-A)和無效鼻觸水平(圖1-B)。圖2顯示即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組在自身給藥行為的消退中有效鼻觸水平(圖2-A)和無效鼻觸水平(圖2-B)。經方差分析，獲得和消退過程中，上述兩組動物的有效鼻觸水平和無效鼻觸水平組間無顯著差異。顯示兩組動物在給自身給藥行為復發之前的行為指標一致，是平行的兩組。圖3表示嗎啡誘導的自身給藥行為兩次復發過程中的有效鼻觸水平和無效鼻觸水平。表示生理鹽水組與卡莫司汀組的有效鼻觸水平進行組間比較，經t-test檢驗分析 P < O. 05。 圖4表示嗎啡誘導的自身給藥行為兩次復發過程中的自發活動水平。經t-test檢驗分析，生理鹽水組與卡莫司汀組的自發活動水平無顯著差異。即靜脈注射卡莫司汀30mg/ kg后不影響大鼠在后續測試中的自發活動水平。 本研究的結果發現靜脈注射卡莫司汀30mg/kg能夠有效抑制嗎啡誘導的大鼠在自身給藥行為獲得后30-40天內的兩次復發，并且不影響大鼠的自發活動水平。
權利要求
1.卡莫司汀在制備預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品中的應用。
2.根據權利要求I所述的應用，其特征在于所述精神活性物質包括阿片類物質、可卡因類物質、苯丙胺類物質以及大麻類物質。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于所述阿片類物質選自下述至少一種嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和美沙酮；所述可卡因類物質為可卡因；所述苯丙胺類物質選自下述至少一種苯丙胺、甲基苯丙胺和搖頭丸；所述大麻類物質選自下述至少一種四氫大麻酚、大麻二酚和大麻酚。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的應用，其特征在于所述產品為藥物。
5.一種預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品，其活性成分為卡莫司汀。
6.根據權利要求5所述的產品，其特征在于所述精神活性物質包括阿片類物質、可卡因類物質、苯丙胺類物質以及大麻類物質。
7.根據權利要求6所述的產品，其特征在于所述阿片類物質選自下述至少一種嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和美沙酮；所述可卡因類物質為可卡因；所述苯丙胺類物質選自下述至少一種苯丙胺、甲基苯丙胺和搖頭丸；所述大麻類物質選自下述至少一種四氫大麻酚、大麻二酚和大麻酚。
8.根據權利要求5-7中任一項所述的產品，其特征在于所述產品為藥物。
全文摘要
本發明公開了一種卡莫司汀的醫藥新用途。所述新用途為卡莫司汀在制備預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品中的應用。藥效學試驗結果表明靜脈注射卡莫司汀30mg/kg能夠有效抑制嗎啡誘導的大鼠自身給藥的復發，并且不影響大鼠的自發活動水平。證明了卡莫司汀對于精神活性物質依賴的臨床預防和治療具有應用價值。
文檔編號A61P25/30GK102579416SQ20121004491
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月24日 優先權日2012年2月24日
發明者于龍川, 孔慶瑤 申請人:于龍川, 孔慶瑤