專利名稱：一種菊花總黃酮自乳化體系組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種菊花總黃酮自乳化體系組合物及其用于制備菊花總黃酮自乳化制劑。
背景技術：
菊花為菊科菊屬多年生草本植物菊Chrysanthemum morifoLium Ramat的干燥頭狀花序。菊花為常用中藥，具有養肝明目、平降肝陽、清熱解毒之功效。其主要化學成分包括黃酮類、揮發油類、綠原酸類等，黃酮類有木犀草素-7葡萄糖苷、芹菜素-7-0-葡萄糖苷、 刺槐苷、芹菜素、芹菜素+Ο-鼠李葡萄糖苷、刺槐素-7-0-葡萄糖苷、槲皮素-3-0-半乳糖苷、木犀草素+Ο-鼠李葡萄糖苷、木犀草素-7-0-鼠李葡萄糖苷、木犀草素等。菊花黃酮類化合物為菊花中主要的活性成分，有清除自由基的能力，具有抗衰老作用，對心血管系統有擴冠，強心作用，能擴張冠脈，減輕心肌缺血狀態，也可加強心肌收縮能力，增加耗養量。我國菊花資源極為豐富，開發菊花黃酮相關保健產品，提高其產品的附加值，有巨大的潛在市場和發展空間。菊花總黃酮為從菊花中用高濃度的乙醇提取，經過純化處理而得。菊花總黃酮水溶性差，影響在體內的吸收，普通制劑的生物利用度不理想，若將自乳化給藥系統應用于菊花黃酮，生物利用度可得到明顯提高。自乳化給藥系統(Self-emulsifyingDrug Delivery System, SEDDS)是由藥物、 油相、乳化劑和助乳化劑組成的固體或液體制劑，該系統在體溫條件下，經胃腸道的蠕動下自發形成微小乳滴(粒徑< 500nm)，當乳化劑含量> 40%,HLB > 12或加上輔助乳化劑，就可以得到更精細的乳滴(粒徑 IOOnm)，稱為自微乳化釋藥系統。SEDDS為均一、澄清、各向同性的熱力學穩定體系，對難溶性或脂溶性藥物具有較高的增溶能力，能增加細胞膜流動性，促進藥物淋巴吸收。自乳化制劑在胃腸道的輕微蠕動下，自發形成細小的乳滴，具有很大的表面積，增加了藥物對腸道上皮細胞的穿透性；由于其較低的表面張力及親水性，使乳滴易于通過胃腸黏膜上側的水化層，藥物能直接與胃腸上皮細胞接觸，從而促進了藥物的吸收，從而有效提高藥物的生物利用度。自乳化制劑工藝簡單、性質穩定，便于貯存。此外，自乳化制劑給藥方便，可制成膠囊、片劑等多種給藥形式，劑量準確且服用方便，適合大規模生產，具有很大的發展前景和應用價值。目前尚無菊花總黃酮自乳化技術的公開報道。

發明內容
本發明的目的是提供一種菊花總黃酮自乳化給藥系統及其制備工藝，以加快菊花總黃酮的釋放、解決菊花總黃酮吸收的問題。為實現上述目的，本發明采用的技術方案是一種菊花總黃酮自乳化體系組合物,所述菊花總黃酮自乳化體系組合物由菊花總黃酮提取物、油相、乳化劑、助乳化劑組成，所述各組分的質量百分含量為菊花總黃酮提取物O. 5% 20%、油相10% 40%、乳化劑35% 60%、助乳化劑10 40%，優選各組分的質量百分含量為菊花總黃酮提取物5 % 10 %、油相10 % 25 %、乳化劑45 % 55 %、助乳化劑20 30%。所述菊花總黃酮提取物是以菊花為原料，以體積百分濃度60% 80%乙醇為溶劑，經熱回流法提取，所得提取液經萃取后濃縮干燥得到的，其中總黃酮的質量百分含量 > 50% ;。具體的，所述菊花總黃酮提取物按以下方法提取得到用體積百分濃度60% 80%的乙醇為溶劑，加熱回流提取得到提取液，提取液濃縮得濃縮液，濃縮液用有機溶劑萃取，通常是用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯層，蒸除溶劑后干燥，即得菊花總黃酮提取物，所述菊花總黃酮提取物中總黃酮的質量百分含量> 50%。所述油相為油酸乙酯、辛癸酸三甘油酯中的一種或兩種的組合，優選油酸乙酯；所述乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、吐溫-80的一種或兩種以上的組合，優選聚氧乙烯蓖麻油EL-40。所述助乳化劑為1，2_丙二醇。本發明提供的菊花總黃酮自乳化體系組合物可用于制備菊花總黃酮自乳化制劑， 更具體的，菊花總黃酮自乳化體系組合物可與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化制劑，所述菊花總黃酮自乳化制劑為菊花總黃酮自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。進一步，菊花總黃酮自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化硬膠囊劑，所述制備方法為按計量比取菊花總黃酮自乳化體系組合物各組分， 將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，菊花總黃酮提取物與硬膠囊輔料過80目篩后，加入所述自乳化基質中，研磨混勻，過18 22目篩制粒,50 70°C干燥、過16 20 目篩整粒，填充入空膠囊殼中，即得菊花總黃酮自乳化硬膠囊，所述硬膠囊輔料為糊精、淀粉或微晶纖維素中的一種或兩種的混合，所述硬膠囊輔料與菊花總黃酮自乳化體系組合物總質量的質量比為I. 5 3 I。進一步，菊花總黃酮自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化軟膠囊劑，所述制備方法為按計量比取菊花總黃酮自乳化體系組合物各組分， 將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，菊花總黃酮提取物加入所述自乳化基質中混合均勻，得軟膠囊內容物。另取明膠、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水，配成軟膠囊囊皮液。將軟膠囊內容物用輸料管輸送到軟膠囊機的儲料槽中，將上述制備好的軟膠囊囊皮液用輸料管輸送到軟膠囊機的儲膠槽中并保溫60°C。開軟膠囊機，將軟膠囊囊皮液壓制成囊皮，調節囊皮的壓力與內容物的裝量，使囊皮與軟膠囊內容物的質量比為O. 6 0.8 1，將軟膠囊內容物注入囊皮壓成的膠丸中并封口嚴密，制得菊花總黃酮自乳化軟膠囊；所述的明膠、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的質量比例I : 0.4 0.5 O
O.2 O O. 03 O O. 002 O. 9。進一步，菊花總黃酮自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化片劑，所述制備方法為按計量比取菊花總黃酮自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，菊花總黃酮提取物與片劑輔料加入所述自乳化基質中混合均勻，投入搖擺制粒機中，過16 20目篩制粒，50 70°C干燥、過14 18目篩整粒，得干顆粒，在干顆粒中加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得菊花總黃酮自乳化片劑； 所述片劑輔料為糊精、淀粉、微晶纖維素中任意一種或兩種的混合，所述片劑輔料與菊花總黃酮自乳化體系組合物總質量的質量比為I. 5 3 I ;所述硬脂酸鎂的用量與干顆粒的質量比為O. 0025 O. 01 I。
本發明以成乳難易、乳劑穩定性篩選出合適的油相、乳化劑、助乳化劑的組成，然后采用擬三元相圖，篩選得出處方較優的油相、乳化劑、助乳化劑配比。本發明的菊花總黃酮自乳化制劑穩定性好，自乳化速度快，粒徑小，溶出快。與其他普通片劑、膠囊劑相比，可以更加快速地溶解釋放藥物，其形成的納米級乳滴有較大的界面積，可更好地穿過胃腸道粘膜，且能通過粘膜下淋巴吸收，可顯著增加吸收，提高療效。
具體實施例方式下面列舉具體實施例進一步說明本發明，該實施例僅用于說明本發明而非對本發明的限制。在閱讀本發明記載的內容之后，本領域技術人員可以對本發明做各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發明權利要求書所限定的范圍。本發明實施例中采用的菊花總黃酮提取物按以下方法制備得到IOkg菊花用150L體積百分濃度80%的乙醇為溶劑，加熱回流2h提取，得到提取液，提取液濃縮得濃縮液，用乙酸乙酯萃取，每次I倍體積，萃取3次，收集乙酸乙酯層，回收溶劑，減壓干燥，即得1039g原花青素，紫外分光光度法測量其中總黃酮含量為80. 67%。實施例I稱取5. 5g Cremophor-EL-40, 2. 5gl, 2_丙二醇混勻,加入Ig油酸乙酯,混勻，制得自乳化基質；再稱取I. Og菊花總黃酮提取物，20g糊精、IOg淀粉分別過80目篩，加入上述自乳化基質中，研磨混勻，過20目篩制粒，60°C鼓風烘箱干燥、18目篩整粒，填充入空膠囊殼中，即得菊花總黃酮自乳化硬膠囊。將所制得菊花總黃酮自乳化膠囊與普通的菊花總黃酮膠囊的溶出度按照《中國藥典》2010年版(二部)溶出度測定法第三法進行了比較，結果，該自乳化硬膠囊在5min內釋藥為42 %，IOmin內釋藥55 %，45min達到最大溶出量為68 %，而普通膠囊5min內釋藥為 1.5%，IOmin內釋藥為5.8%。最大溶出量僅為42%。所述普通的菊花總黃酮硬膠囊按以下方法制備取菊花總黃酮提取物10g，W 60g 糊精、30g微晶纖維素混勻，填充膠囊殼中，制得菊花總黃酮普通硬膠囊。將菊花總黃酮自乳化膠囊于水中釋藥后的乳液進行了粒徑和Zeta電位測定，結果表明該體系粒徑為380nm，達到微乳的粒徑，且該乳劑帶負電荷實施例2稱取470g Cremophor-EL-40, 200gl, 2-丙二醇混勻，加入250g油酸乙酯，混勻制得自乳化基質；再稱取80g菊花總黃酮提取物，加入上述自乳化基質中混合均勻，配成軟膠囊內容物，并將軟膠囊內容物用輸料管輸送到軟膠囊機的儲料槽中。取348g明膠、 139g甘油、313g水，配制成明膠溶液，用輸料管輸送到軟膠囊機的儲膠槽中并保溫(60°C )。 開軟膠囊機，壓制囊皮，調節囊皮的壓力與內容物的裝量，控制囊皮與內容物的質量比為
O.66 1，將軟降囊內容物注入囊皮壓成的膠丸中并封口嚴密，制得菊花總黃酮自乳化軟膠囊。按實施例I的方法測溶出度，結果，該自乳化軟膠囊在5min內釋藥46%, IOmin內釋藥61%，45min達到最大溶出量為73%。而普通軟膠囊5min內釋藥為2%，IOmin內釋藥為 6%。最大溶出量僅為45%。所述普通的菊花總黃酮軟膠囊按以下方法制備稱取15g蜂蠟、20g濃縮大豆磷脂，885g大豆油，55°C水浴加熱混勻，加入菊花總黃酮提取物80g，混勻，得軟膠囊內容物藥液。采用上述壓制法制得菊花總黃酮軟膠囊。實施例3稱取5g吐溫-80，3gl，2_丙二醇混勻，加入I. 5g油酸乙酯，混勻，制得自乳化基質；稱取O. 5g菊花總黃酮提取物，20g淀粉，加入上述自乳化基質中，充分混勻后過18目篩制粒，70°C烘箱干燥、16目篩整粒，與O. 45g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得菊花總黃酮自乳化片。按實施例I的方法測溶出度，結果，該自乳化片在5min內釋藥38%，IOmin內釋藥 50%,60min達到最大溶出量為75%。。而普通片劑5min內釋藥為2. 5%, IOmin內釋藥為 8%。最大溶出量僅為48%。所述普通的菊花總黃酮片劑按以下方法制備稱取12. 5g菊花總黃酮提取物， 237. 5淀粉，混勻，用O. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液潤濕制軟材后過18目篩制粒，70°C烘箱干燥、16目整粒，與2. 5g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得菊花總黃酮片。實施例4稱取4. 5g Cremophor-EL-35和2gl,2_丙二醇,2g辛癸酸三甘油酯,混勻，制得自乳化基質；再稱取O. 5g菊花總黃酮提取物，IOg糊精、IOg微晶纖維素，加入上述自乳化基質中，研磨混勻，過22目篩制粒，60°C干燥、22目篩整粒，填充入空膠囊殼中，即得菊花總黃酮自乳化硬膠囊。按實施例I的方法測溶出度，結果，該自乳化硬膠囊在5min內釋藥45%， IOmin內釋藥58%，45min達到最大溶出量為70%。
權利要求
1.一種菊花總黃酮自乳化體系組合物，其特征在于所述菊花總黃酮自乳化體系組合物由菊花總黃酮提取物、油相、乳化劑、助乳化劑組成；所述各組分的質量百分含量為菊花總黃酮提取物O. 5% 20%、油相10% 40%、乳化劑35% 60%、助乳化劑10 40% ；所述菊花總黃酮提取物制法如下以菊花為原料，以體積百分濃度60% 80%乙醇為溶劑，經熱回流法提取，所得提取液經有機溶劑萃取后濃縮干燥得到菊花總黃酮提取物，其中總黃酮的質量百分含量> 50% ；所述油相為油酸乙酯或辛癸酸三甘油酯中的一種或兩種的組合；所述乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、吐溫-80中的一種或兩種以上的組合；所述助乳化劑為1，2-丙二醇。
2.如權利要求I所述的菊花總黃酮自乳化體系組合物，其特征在于所述菊花總黃酮自乳化體系組合物中各組分的質量百分含量為菊花總黃酮提取物5% 10%、油相10% 25%、乳化劑45% 55%、助乳化劑20 30%。
3.如權利要求I所述的菊花總黃酮自乳化體系組合物，其特征在于所述有機溶劑為乙酸乙酯。
4.如權利要求I所述的菊花總黃酮自乳化體系組合物用于制備菊花總黃酮自乳化制劑，所述菊花總黃酮自乳化制劑為菊花總黃酮自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于所述應用的方法為，菊花總黃酮自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化制劑，所述菊花總黃酮自乳化制劑為菊花總黃酮自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。
6.如權利要求5所述的應用，其特征在于所述應用的方法為菊花總黃酮自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化硬膠囊劑，所述制備方法為 按計量比取菊花總黃酮自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，菊花總黃酮提取物與硬膠囊輔料過80目篩后，加入所述自乳化基質中，研磨混勻， 投入搖擺制粒機中，過18 22目篩制粒，50 70°C干燥、過16 20目篩整粒，填充入空膠囊殼中，即得菊花總黃酮自乳化硬膠囊，所述硬膠囊輔料為糊精、淀粉或微晶纖維素中的一種或兩種的混合，所述硬膠囊輔料與菊花總黃酮自乳化體系組合物總質量的質量比為 I. 5 3 I。
7.如權利要求5所述的應用，其特征在于所述應用的方法為菊花總黃酮自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化軟膠囊劑，所述制備方法為 按計量比取菊花總黃酮自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，菊花總黃酮提取物加入所述自乳化基質中混合均勻，得軟膠囊內容物；另取明膠、 甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水，配成軟膠囊囊皮液，將軟膠囊內容物用輸料管輸送到軟膠囊機的儲料槽中，將上述制備好的軟膠囊囊皮液用輸料管輸送到軟膠囊機的儲膠槽中并保溫60°C，開軟膠囊機，將軟膠囊囊皮液壓制成囊皮，調節囊皮的壓力與軟膠囊內容物的裝量，使囊皮與軟膠囊內容物的質量比為O. 6 O. 8 1，將軟膠囊內容物注入囊皮壓成的膠丸中并封口嚴密，制得菊花總黃酮自乳化軟膠囊；所述明膠、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的質量比為I : O. 4 O. 5 O O. 2 O O. 03 O O. 002 0.9。
8.如權利要求5所述的應用，其特征在于所述應用的方法為菊花總黃酮自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化片劑，所述制備方法為按計量比取菊花總黃酮自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，菊花總黃酮提取物與片劑輔料加入所述自乳化基質中混合均勻，投入搖擺制粒機中，過 16 20目篩制粒，50 70°C干燥、過14 18目篩整粒，得干顆粒，在干顆粒中加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得菊花總黃酮自乳化片劑；所述片劑輔料為糊精、淀粉、微晶纖維素中任意一種或兩種的混合，所述片劑輔料與菊花總黃酮自乳化體系組合物總質量的質量比為 1.5 3 I ;所述硬脂酸鎂的用量與干顆粒的質量比為O. 0025 O. 01 I。
全文摘要
本發明提供了一種菊花總黃酮自乳化體系組合物，由菊花總黃酮提起物、油相、乳化劑、助乳化劑組成，所述各組分的質量百分含量為菊花總黃酮提取物0.5％～20％、油相10％～40％、乳化劑35％～60％、助乳化劑10～40％。所述菊花總黃酮自乳化體系組合物可與其他人體可接受的藥用輔料制備菊花總黃酮自乳化制劑，所述菊花總黃酮自乳化制劑為原花青素自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。與其他普通片劑、膠囊劑相比，原花青素自乳化制劑可以更加快速地使藥物溶出，其形成的微米級乳滴有較大的界面積，可增加吸收，提高療效。
文檔編號A61K9/48GK102579545SQ201210069280
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月15日 優先權日2012年3月15日
發明者于海寧, 俞鑫亞, 單偉光, 唐嵐, 施存元, 殷之武, 計燕萍, 黃金龍 申請人:浙江工業大學