專利名稱：一種含有鹽酸氟西汀的口服溶液的制作方法
技術領域：
本發明涉及ー種主要用于治療抑郁癥的ロ服制劑，具體來說，涉及ー種含有鹽酸氟西汀的ロ服溶液。
背景技術：
抑郁癥是ー種常見的精神疾病，主要表現為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩， 缺乏主動性，自責自罪，飲食、睡眠差，擔心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴重者可出現自殺念頭和行為。抑郁癥發病率很高，全世界患有抑郁癥的人數在不斷增長，據世界衛生組織統計，全球約有3. 4億抑郁癥患者。目前抑郁癥已成為全球疾病中給人類造成嚴重負擔的重要疾病之一，對患者及其家屬造成的痛苦，對社會造成的損失是其他疾病所無法比擬的。隨著人ロ的增長，社會壓カ的増大，抑郁癥患者呈現低齡化，而且易患人群是社會發展的主要支持力量，對抑郁癥積極地預防和治療顯得較為重要。抗抑郁藥是ー類主要治療情緒低落、心情郁郁寡歡、悲觀、消極的藥物，用藥后可以使情緒振奮，提高情緒，增強思維能力及使精力好轉。這類藥物有許多種，自從50年代問世以來，發展很快，特別是近十幾年以來，許多新型抗抑郁藥層出不窮。這類藥物不僅有抗抑郁的療效，對焦慮不安、強迫狀態及恐怖癥也有一定療效。 根據化學結構的不同，抗抑郁藥大致分為三類單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁劑及雜環類抗抑郁劑。鹽酸氟西汀屬于雜環類抗抑郁劑，是新一代的治療抑郁癥的藥物。其通過選擇性抑制5-羥色胺的再吸收，來用于治療抑郁癥和其伴隨之焦慮，治療強迫癥及暴食癥。因服用劑量小，藥效明顯，副反應輕，其在治療抑郁癥的臨床應用中十分常用。近年來出現了鹽酸氟西汀的多種劑型，如
CN1981746公開了ー種鹽酸氟西汀口腔崩解片及其制備方法；CN1528275公開了ー種鹽酸氟西汀滴丸及其制備方法；CN1541644公開了ー種氟西汀腸溶片；CN101987090A公開了一種氟西汀膠囊及其制備方法；CN1463697公開了ー種氟西汀緩釋片。但是，上述技術制備的都是固體制劑，相對于ロ服液體制劑，不僅起效慢，生物利用度低，患者順應性差，且成本較高，制備過程繁瑣，易造成有效成分的損失。而制備成ロ服液體，服用劑量準確，可以根據患者的病癥進行ロ服劑量的適當調整，且方便患者服用，增加了患者的順應性。鹽酸氟西汀既苦又麻，ロ感極差，且需避光保存。要想將其制備成ロ服液體制劑， 首先要解決其ロ感問題。目前，對苦味藥物的掩味技術主要有通過包衣、結合吸附和包合或改變藥物結構等降低與味蕾接觸的藥量或藥物濃度，此法不僅操作復雜，且制成掩味單元后不便于再制成ロ服液體。上述CN1981746，即通過采用ー種離子交換樹脂對鹽酸氟西汀進行掩味再制備成ロ腔崩解片。該ロ腔崩解片能在口腔中迅速崩解，鹽酸氟西汀的苦味能被完全掩飾住。 然而運用該技術不僅制備起來較不便，且含藥樹脂具有PH依賴性，進入胃腸后需要在一定的酸性環境中藥物才能解離并釋放，這對藥物的生物利用度(尤其是對于胃酸缺乏者)有一定的影響；另ー種技術途徑是通過添加矯味劑和麻痹劑改變味蕾對苦味的敏感度，此法操作簡便，在ロ服液體的制備中應用較多，但對于一些味道極苦極麻的藥物，常用的矯味劑即使添加量較多時效果也并不理想，麻痹劑的加入反而增加了藥物的麻感。本發明致カ于克服鹽酸氟西汀的苦、麻感，制備成ロ感較好的穩定的ロ服溶液，通過添加合適的附加劑，并考察合適的組成比例，采用常規的技術手段將其制備成穩定的ロ 服溶液。

發明內容
本發明的目的就是要提供ー種ロ感較好，且穩定的含有鹽酸氟西汀的ロ服溶液， 服用方便，劑量準確，起效快，増加了抑郁癥患者的順應性，且制備エ藝簡單，成本較低。申請人:在開發含有鹽酸氟西汀ロ服液的過程中，著重解決溶液的ロ感，并通過溶液穩定性的考察，對各組分組成比例進行了大量的試驗篩選優化。本發明提供的ロ服液中，含有鹽酸氟西汀0. 1-1. 2克/IOOml及適量的甜味劑、芳香劑，還含有適量的防腐剤。在選用甜味劑的時候發現，加入蔗糖、安賽蜜、甜蜜素、山梨醇、糖精鈉、甘草甜素、 三氯蔗糖、阿斯巴坦、甜菊糖甙中的ー種或幾種，用量在5-80克/IOOml時，均能在一定程度上改善鹽酸氟西汀帶來的不快感。通過ロ感的嘗試及穩定性的驗證，優選的甜味劑為山梨醇。其用量進ー步優化到20-50克/100ml。加入適量的芳香類物質可以改善ロ服溶液的氣味和ロ感，在含有鹽酸氟西汀的ロ 服液體中加入青蘋果粉末香精、橙香精、草莓香精、桔子粉末香精、薄荷腦中的ー種或幾種的混合物可以帶來不同的香味，其濃度可為0. 005-5克/100ml。特別地，加入薄荷腦可以減少鹽酸氟西汀原料藥的麻感，并產生清涼芳香的效果。但加入的薄荷腦不能過多，否則會加強麻感。其加入量優選0.005-0. 2克/100ml，更優選0.01-0. I克/100ml。加入一定量防腐劑可以使溶液免于被微生物污染，在選用防腐劑的是時候，發現苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、苯甲醇、羥苯甲酷、羥苯丙酯具有能使溶液在儲存過程中保持澄清的優點，防腐劑的濃度范圍可優選0.01-1克/100ml。優選苯甲酸，其用量可為 0.05-0. 2 克 /100ml。為使溶液在儲存過程中保持物理或化學上的穩定，本發明中ロ服液的pH值調節至2-6，優選3-4，并可通過一定濃度的HCl或NaOH溶液進行調節。本發明中的ロ服液，通過加入20-50克/IOOml的山梨醇、0. 01-0. I克/IOOml的薄荷腦、0. 05-0. 2克/IOOml的苯甲酸等幾種常規的輔料進行組合，解決了鹽酸氟西汀的苦味、麻味，并產生清涼可ロ的效果，能改善抑郁癥患者的服藥順應性，幫助其有效克服低落悲觀等情緒。通過將一定量主藥及所用添加劑溶于適量水，再加水至目標體積即可制成。成本低廉且無需特殊制備エ藝及設備，成品穩定性較好，便于長期貯存，具有廣闊的應用前景。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進ー步的詳細說明，但并不局限于下述的實施例。
實施例I :
組分用量/g鹽酸氟西汀0. 2山梨醇35苯甲酸0. I薄荷腦0. 05純化水加至IOOml
制備方法稱取處方比例的鹽酸氟西汀與山梨醇、苯甲酸、薄荷腦溶于適量的純化水中，攪拌使其充分溶解，用I %的鹽酸或I %的氫氧化鈉水溶液調節pH值至3. 5，用純化水定容，過0. 45Mm濾膜，灌裝。實施例2:
組分用量/g鹽酸氟西汀0. 2山梨醇35苯甲酸0. I橙香精I純化水加至IOOml
制備方法稱取處方比例的鹽酸氟西汀與山梨醇、苯甲酸、橙香精溶于適量的純化水中，攪拌使其充分溶解，用I %的鹽酸或I %的氫氧化鈉水溶液調節pH值至3. 5，用純化水定容，過0. 45Mm濾膜，灌裝。實施例3
組分用量/g鹽酸氟西汀0. 2甜菊糖甙15苯甲酸0. I薄荷腦I純化水加至IOOml
制備方法稱取處方比例的鹽酸氟西汀與甜菊糖甙、苯甲酸、薄荷腦溶于適量的純化水中，攪拌使其充分溶解，用I %的鹽酸或I %的氫氧化鈉水溶液調節pH值至3. 5，用純化水定容，過0. 45Mm濾膜，灌裝。實施例I ロ感略甜、清涼、無舌麻感。實施例2 ロ感酸甜、略有舌麻感。實施例3 ロ感略甜、略有舌麻感。穩定性研究下面是加速試驗
將制備的實施例I和實施例3的鹽酸氟西汀ロ服液于40°C ±2°C的條件下放置6個月， 分別于O、1、2、3、6個月取樣分析，結果見下表。表I加速試驗結果
權利要求
1.一種口感較好的含有鹽酸氟西汀的穩定的口服溶液，其特征在于含有鹽酸氟西汀O.1-1. 2 克 /100ml,甜味劑 5-80 克 /100ml,芳香劑 O. 005-5 克 /100ml。
2.根據權利要求I所述的口服溶液，其特征在于所述的甜味劑選自蔗糖、安賽蜜、甜蜜素、山梨醇、糖精鈉、甘草甜素、三氯蔗糖、阿斯巴坦、甜菊糖甙中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的口服溶液，其特征在于所述的甜味劑優選山梨醇。
4.根據權利要求I所述的口服溶液，其特征在于所述的芳香劑選自青蘋果粉末香精、 橙香精、草莓香精、桔子粉末香精、薄荷腦中的一種或幾種的混合物作為矯味劑。
5.根據權利要求4所述的口服溶液，其特征在于所述的芳香劑優選薄荷腦。
6.根據權利要求I所述的口服溶液，其特征在于所述口服溶液還含有一定量的防腐劑。
7.根據權利要求6所述的防腐劑，選自苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、苯甲醇、羥苯甲酯、羥苯丙酯中的一種或幾種的混合物。
8.根據上述權利要求所述的口服溶液，其特征在于其PH值為2-6。
全文摘要
本發明公開了一種含有鹽酸氟西汀的口服溶液。通過改善鹽酸氟西汀的苦、麻感，將其制備成適合于工業化生產的穩定的口服溶液。其優點是療效確定、吸收快、方便患者服用，且成本較低。
文檔編號A61K47/28GK102579330SQ20121007137
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月19日 優先權日2012年3月19日
發明者丁翔, 宋雪梅, 郭夏 申請人:北京萬全陽光醫藥科技有限公司