專利名稱：替硝唑眼用凝膠及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物有效成分替硝唑，首次制成眼用凝膠劑型，應用于眼部蠕蟲螨、棘阿米巴原蟲以及厭氧菌感染防治的應用。
背景技術：
頑固性瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能障礙(meibomain gland dysfunction,MGD)所致的干眼癥，新近研究證實與蠕蟲螨感染有關(國際眼科縱覽，2007， 3 149 ;臨床眼科雜志，2010，4 358)。穆劍對91例瞼緣炎患者蠕蟲螨檢出率90% (臨床眼科雜志，2010,4 :358)。Gao 對瞼緣部螺蟲螨檢出率 100% (Invest ophthalmol vis sci, 2005,46 :3089)。棘阿米巴性角膜炎是由于棘阿米巴原蟲感染的嚴重致盲性眼病，75%有配戴角膜接觸鏡歷史，可引起角膜潰瘍、甚至角膜穿孔。替硝唑是殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲最有效獨特治療藥物，車成業應用自制甲硝唑滴眼液預防角膜接觸鏡棘阿米巴原蟲感染 (齊魯醫學雜志，2008，3 :246)。普通甲硝唑滴眼液的結膜囊停留時間短、療效低。目前國內上市的眼用制劑，還未見有殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲的眼用制劑，尚無替硝唑眼用凝膠的研究和藥品生產的報道。

發明內容
為了克服現有技術中無有殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲的眼用藥物制劑的技術缺陷。本發明的目的是提供一種殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲感染的眼用藥物制劑，具體地說是提供一種替硝唑眼用凝膠，更具體地說，是提供一種預防治療蠕蟲螨感染的瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能障礙所致干眼癥的眼用凝膠，提供一種預防治療配戴角膜接觸鏡過程中棘阿米巴原蟲感染的眼用凝膠。本發明的另一目的是替硝唑眼用凝膠的制備方法和替硝唑眼用凝膠在制備預防治療眼部疾患藥物中的應用。為了實現上述的發明目的，本發明的技術方案是替硝唑眼用凝膠為替硝唑的單方制劑，根據制劑名稱與原料相一致的原則，本品命名為替硝唑眼用凝膠，英文稱為Tinidazole Ophthalmic Gel。眼用凝膠是國家食品藥品監督管理局批準的眼科藥物劑型，這種眼用凝膠劑型(Ophthalmic Gel)還稱為凝膠型眼膏、凝膠型滴眼液、膠化型滴眼液。這種替硝唑眼用凝膠，它含有藥物活性組分替硝唑和藥物可接受的載體組成，以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為0. I 3. Og,以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑優選用量為0. 5 I. 5g，以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑更優選用量為0. 75g。這種替硝唑眼用凝膠，以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑0. I 3. 0g、卡泊姆0. I 10. 0g、羥丙甲基纖維素0. 04 20. 0g、氫化硬性蓖麻油0. 01 5. 0g、 硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化鈉0. 5 I. 0g、輕苯乙酯0. 01 0. 05g。這種替硝唑眼用凝膠，優選用量:每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑0. 75g、卡泊姆0. Sg、羥丙甲基纖維素0. 2g、氫化硬性蓖麻油I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、羥苯乙酯O.025g。這種替硝唑眼用凝膠中藥物可接受的載體，也指藥物可接受的輔料。藥物可接受的載體為凝膠基質、等滲調節劑、PH調節劑、注射用水、防腐劑中的一種或多種。在制備替硝唑眼用凝膠過程中，優選擇穩定好和刺激性較小的藥物可接受的載體。凝膠基質為卡泊姆、 氫化硬性蓖麻油、右旋糖酐、甘油、泊洛沙姆、吐溫、玻璃酸鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，眼用凝膠中凝膠基質用量為O. I 40. 0%，優選卡泊姆、氫化硬性蓖麻油、玻璃酸鈉、羥丙甲基纖維素。等滲調節劑為甘油、丙二醇、丙三醇、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種，眼用凝膠中等滲調節劑用量為O 8.0%，優選丙二醇、氯化鈉。PH調節劑為硼酸、硼砂、冰醋酸、鹽酸、氫氧化鈉、三乙醇胺、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、 磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸中的一種或多種，用PH調節劑將眼用凝膠PH調節至4. O至 9. O之間，優選硼酸、硼砂、氫氧化鈉。防腐劑為氯甲酚、尼泊金、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、氯己定、杜米芬、苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯乙酯中的一種或多種，眼用凝膠中防腐劑用量為O O. 2%，優選尼泊金、三氯叔丁醇、羥苯乙酯。本發明的替硝唑眼用凝膠的制備方法將替硝唑用適量注射用水溶解，分別與羥丙甲基纖維素、氫化硬性蓖麻油、丙二醇、氯化鈉、硼酸、羥苯乙酯一起攪拌均勻，加熱使其完全溶解，形成替硝唑溶液；將卡泊姆撒于注射用水中，溶脹成凝膠溶液，加入上述替硝唑溶液，熱壓滅菌、冷卻、過濾，分裝、包裝，即得。本發明的替硝唑眼用凝膠還是一種眼科臨床用途的發明，也是替硝唑眼用凝膠在制備防治眼部疾患藥物中的應用，以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. I 3. 0g。本發明的替硝唑眼用凝膠的藥理作用以及臨床治療機理如下蠕形螨(Demodex)是一種小型永久性寄生螨，寄生于人體的有毛囊蠕蟲螨和皮脂蠕蟲螨，人體一旦感染蠕蟲螨，未經殺滅蠕蟲螨藥物治療，將終身不愈。眼瞼富有致密睫毛囊和豐富皮脂腺以及瞼板腺，是蠕蟲螨最易感染部位，一旦蠕蟲螨感染睫毛囊、睫毛皮脂腺和瞼板腺，將引起瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能失調所致干眼癥發生。目前眼科藥物市場上，無有殺滅蠕蟲螨的眼用制劑，致使蠕蟲螨感染性眼部炎癥經久不愈、頑固久存。棘阿米巴性角膜炎是一種嚴重的致盲性眼病，是由一類自由生活的棘阿米巴原蟲 (Acanthamoeba)感染所致。有文獻報道，52 88. 9%棘阿米巴性角膜炎發生于配戴角膜接觸鏡過程中，由于接觸鏡、護理液、自來水以及鏡盒等被棘阿米巴原蟲污染所致。由于眼科藥物市場上，無有殺滅棘阿米巴原蟲眼用制劑，致使棘阿米巴性角膜炎的發病率逐年增加， 部分患者甚至導致盲目。替硝唑屬硝基咪唑類合成抗菌藥,英文名稱Metronidazole。替硝唑具有殺滅螺蟲螨、棘阿米巴原蟲和廣譜抗厭氧菌的獨特作用，是預防治療上述眼部微生物感染的首選藥物。本發明是選擇具有強有效的殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲感染的替硝唑作為藥物活性組分，選擇藥物可接受的載體，經現代眼用凝膠制劑技術制備成眼用凝膠制劑，用于在制備預防治療眼部疾患藥物中的應用。
本發明的積極效果本發明填補了國內眼科用藥的空白，具體來說填補了替硝唑藥物中無有眼用凝膠劑型和眼用凝膠劑型中無有替硝唑藥物的空白。更積極的效果是， 填補了預防治療眼部蠕蟲螨感染的瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥的眼用制劑；填補了預防治療棘阿米巴原蟲感染所致的棘阿米巴性角膜炎的眼用制劑，特別是提供配戴角膜接觸鏡者預防棘阿米巴原蟲感染藥物中的應用。替硝唑眼用凝膠相對于普通滴眼液和普通眼膏劑型，具有無可比擬的優點，眼用凝膠在結膜囊內停留時間長，易于藥物吸收，透明凝膠不造成視物模糊，晝夜都可使用。瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥是眼科最常見眼病，配戴角膜接觸鏡者約有4億人群，該發明的替硝唑眼用凝膠具有極大社會與經濟效益。本發明產生突出的實質性變化，具有突出的實質性特點和顯著的進步。本發明的替硝唑眼用凝膠通過兔眼多次涂藥的局部刺激性實驗研究表明，本品無刺激性；藥物穩定實驗研究表明，本品常溫下較穩定。替硝唑眼用凝膠，經臨床療效試驗評價，可有效預防治療瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥。
具體實施例方式通過下面的實施例，可以更好地理解本發明的發明主旨和發明取得的優異效果。 所提供的實施例，只是為了幫助理解本發明，而不是構成對發明保護范圍起限制的作用，在本發明的構思前提下對本發明簡單改變，都屬于本發明要求保護的范圍。實施例I :處方組成替硝唑O. 75g、卡泊姆O. Sg、羥丙甲基纖維素O. 2g、氫化硬性蓖麻油 I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉O. 5g、輕苯乙酯O. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝膠。制備方法將替硝唑用適量注射用水溶解，分別與羥丙甲基纖維素、氫化硬性蓖麻油、硼酸、丙二醇、氯化鈉、羥苯乙酯一起攪拌均勻，加熱使其完全溶解，形成替硝唑溶液；將卡泊姆撒于注射用水中，溶脹成凝膠溶液，加入上述替硝唑溶液，熱壓滅菌、冷卻、過濾，分裝、包裝，即得。實施例2:處方組成替硝唑O. 5g、卡泊姆O. Sg、羥丙甲基纖維素O. 2g、氫化硬性蓖麻油 I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、輕苯乙酯0. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝膠。制備方法同實施例I。實施例3 處方組成替硝唑I. 0g、卡泊姆0. Sg、羥丙甲基纖維素0.2g、氫化硬性蓖麻油
I.0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、輕苯乙酯0. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝膠。制備方法同實施例I。實施例4 處方組成替硝唑0. I 3. 0g、卡泊姆0. I 10. 0g、羥丙甲基纖維素0. 04 20. 0g、氫化硬性蓖麻油0. 01 5. 0g、硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化鈉0. 5 I.0g、羥苯乙酯O. 01 O. 05g，注射用水加至全量，制成IOOg替硝唑眼用凝膠。制備方法同實施例I。實施例5 :替硝唑眼用凝膠兔眼刺激試驗取試驗兔4只，右眼作為試驗眼，左眼作為對照眼，右眼滴O. 75%替硝唑眼用凝膠，每次滴入I滴，每天滴眼4次，連續滴眼7天。經肉眼和裂隙燈檢查，觀察結膜、角膜以及虹膜刺激反應情況。滴替硝唑眼用凝膠的實驗眼，與左眼對照眼，雙眼均無任何刺激反應。實施例6 臨床試驗療效評價病例選擇選擇配戴角膜接觸鏡患者，共計26只眼，應用制備的O. 75%替硝唑眼用凝膠，每日4次涂配戴眼，連續用藥14天，觀察眼部結膜以及角膜情況。全部試驗病例， 未發生任何不適癥狀與結膜角膜異常體征。實施例7 臨床試驗療效評價病例選擇蠕蟲螨感染性眼病診斷標準，一條是臨床符合瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能失調所致干眼癥，檢查發現瞼緣充血、結膜充血體征；另一條是蠕蟲螨鏡檢陽性將臨床診斷患者的眼瞼睫毛拔除4根，將睫毛置于載玻片上，在載玻片上滴一滴生理鹽水，蓋上載玻片，在顯微鏡下計數蠕蟲螨，檢出蠕蟲螨者為陽性。符合臨床診斷和睫毛蠕蟲螨鏡檢陽性者，共計18只眼。應用制備的O. 75%替硝唑眼用凝膠，每日4次涂患眼，連續治療21天后，觀察眼部癥狀、體征和睫毛蠕蟲螨鏡檢結果。患眼癥狀、體征消退和睫毛蠕蟲螨鏡檢陰性者，判斷為治療有效。本發明的替硝唑眼用凝膠，經臨床實驗療效評價，總有效率為92%。
權利要求
1.替硝唑眼用凝膠，其特征在于它含有藥物活性組分替硝唑和藥物可接受的載體組成，以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. I 3. 0g。
2.根據權利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. 5 I. 5g。
3.根據權利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. 75g。
4.根據權利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑O. I 3. 0g、卡泊姆O. I 10. 0g、羥丙甲基纖維素O. 04 20. 0g、氫化硬性蓖麻油O. 01 5. 0g、硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化鈉0. 5 I. 0g、輕苯乙酯 0. 01 0. 05g。
5.根據權利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑0. 75g、卡泊姆0. Sg、羥丙甲基纖維素0. 2g、氫化硬性蓖麻油I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、輕苯乙酉旨0. 025g。
6.根據權利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于藥物可接受的載體為凝膠基質、等滲調節劑、Ph調節劑、注射用水、防腐劑中的一種或多種。
7.根據權利要求6所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于凝膠基質為卡泊姆、氫化硬性蓖麻油、右旋糖酐、甘油、泊洛沙姆、吐溫、玻璃酸鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，眼用凝膠中凝膠基質用量為0. I 40. 0% ;等滲調節劑為甘油、丙二醇、丙三醇、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種，眼用凝膠中等滲調節劑用量為O 8.0% ；PH 調節劑為硼酸、硼砂、冰醋酸、鹽酸、氫氧化鈉、三乙醇胺、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸中的一種或多種，用Ph調節劑將眼用凝膠Ph調節至4. O 至9. O之間；防腐劑為氯甲酚、尼泊金、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、 氯己定、杜米芬、苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯乙酯中的一種或多種，眼用凝膠中防腐劑用量為 O 0. 2%。
8.根據權利要求4或5所述的替硝唑眼用凝膠的制備方法，其特征在于將替硝唑用適量注射用水溶解，分別與羥丙甲基纖維素、氫化硬性蓖麻油、丙二醇、氯化鈉、硼酸、羥苯乙酯一起攪拌均勻，加熱使其完全溶解，形成替硝唑溶液；將卡泊姆撒于注射用水中，溶脹成凝膠溶液，加入上述替硝唑溶液，熱壓滅菌、冷卻、過濾，分裝、包裝，即得。
9.根據權利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于眼用凝膠是指凝膠型眼膏、凝膠型滴眼液、膠化型滴眼液。
10.替硝唑眼用凝膠的用途，其特征在于替硝唑眼用凝膠在制備防治眼部疾患藥物中的應用，以重量計每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為0. I 3. 0g。
全文摘要
替硝唑眼用凝膠及其制備方法和用途，所屬醫藥技術領域，涉及藥物有效成分替硝唑，首次制成眼用凝膠，應用于防治蠕蟲螨感染的瞼緣炎、瞼腺炎、結膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥，以及應用于防治配戴角膜接觸鏡過程中棘阿米巴原蟲以及厭氧菌感染。替硝唑眼用凝膠，由替硝唑和藥物可接受的載體組成，以重量計每100g替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為0.1～3.0g。
文檔編號A61K9/00GK102579321SQ20121007114
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月19日 優先權日2012年3月19日
發明者段亞東 申請人:段亞東