專利名稱：一種依托貝特緩釋微丸的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物緩控釋制劑領域，涉及一種含活性成分為依托貝特緩釋微丸的制備方法。
背景技術：
依托貝特(3-吡啶甲酸-2-[2-(4_氯苯氧基)-2_甲基-I-氧代丙氧基]乙酯) 是一種高效的廣譜降脂藥，為氯貝酸(貝特類)與煙酸通過化學鍵連接(化學合成)所形成的前體藥物。它不僅具有貝特類藥物所具有的強大的降低總膽固醇(TG)和升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)血中濃度的能力，同時還具有煙酸類強大的降低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的能力和中等強度地降TC及能輕微地降低血壓，有貝特和煙酸的雙重功效而又減少和彌補了它們各自的缺陷和不足。德國Merz公司原研的Lipo-retard 緩釋膠囊具有制劑緩釋和前體藥物代謝緩釋雙重的緩控釋效果，降低了給藥次數，使血藥濃度更加平穩并降低了毒副作用，因此極大提高了治療效果及患者順應性。US5957764公開了一種制備依托貝特緩釋微丸的方法，即將依托貝特加丙酮制成 14-20目的濕粒子，除去丙酮后，再篩分出300-1000 的干粒子，再在其外包以一定比例的依托貝特與聚乙二醇的混合物料，粘合劑采用依托貝特的冷丙酮飽和溶液，至粒徑達到 400-2000 iim的小丸，可以在0#膠囊中裝入500mg依托貝特。EP0625351B1公開了一種采用蟲膠包衣制備依托貝特遲釋制劑的方法，先將依托貝特與蔗糖、淀粉混合后，加蟲膠的乙醇溶液制成125-800 的干粒子，然后再在其外包以依托貝特，粘合劑采用乙醇，得到630-1250 u m的小丸，再在其外包以腸溶的蟲膠，最后裝入0#膠囊中，這種制備方法可以得到依托貝特含量達96%以上的小丸。CN201010277529. X公開了一種采用甲基丙烯酸共聚物制備依托貝特緩釋微丸膠囊的方法，先將淀粉和蔗糖混勻，再用甲基丙烯酸共聚物的乙醇丙酮溶液起模，制成粒徑為 300-600 的丸芯，再在其外包以依托貝特，粘合劑為乙醇，最后再在其外包以甲基丙烯酸甲酯或鄰苯二甲酸醋酸纖維素的腸溶薄膜衣。按照US4957746公開的緩釋膠囊的制備方法制得的緩釋膠囊緩釋效果較差，其8h 的體外累積釋放度超過90%，不能達到24h緩釋；EP0625351B1的方法雖然可以將500mg依托貝特緩釋膠囊裝入膠囊中，但采用蟲膠作為腸溶包衣材料存在包衣膜會造成釋藥不穩， 長時間放置造成腸液中不溶，且包衣過程中工藝較難控制；CN201010277529. X采用大量的蔗糖和淀粉作為空白丸芯，致使最后藥物含量較低，難以灌裝于常規膠囊中。

發明內容
本發明的一個目的是克服上述現有技術的缺點和不足，提供一種處方及制備工藝更簡單，適于產業化，臨床上安全有效的依托貝特緩釋微丸。本發明的另一個目的是提供一種依托貝特緩釋微丸的制備方法，主要應用依托貝特水溶解性差的特性，制備依托貝特含藥丸芯，再在含藥丸芯上包一層藥物的增溶層以增
4加初始釋放速率，最后包緩釋層以達到控制藥物釋放速率的效果。本發明的依托貝特緩釋微丸，其特征在于是由含藥丸芯、含藥增溶層和緩釋層組成，以及藥學上可接受的輔料；本發明依托貝特緩釋微丸，其特征在于單劑量為500mg，每日服用I次；本發明依托貝特緩釋微丸的處方組成 (I)
含藥丸芯成分用量(g/g)依托貝特50%-95%粘合劑0-10%潤濕劑適量含藥增溶層成分用量(g/g)依托貝特35%-70%增溶材料2%-35%抗粘劑0-5%溶劑適量緩釋層成分用量(g/g)緩釋或腸溶材料5%-30%致孔劑0-5%增塑劑0-10%抗粘劑0-20%本發明依托貝特緩釋微丸的制備方法和步驟(I)含藥丸芯制備方法，采用擠出滾圓法或者離心造粒法按照上述含藥丸芯處方組成可制得依托貝特含藥丸芯；其中擠出滾圓制備依托貝特丸芯的具體步驟如下依托貝特與潤濕劑以及粘合劑混合制軟材，采用擠出滾圓機擠出滾圓，烘干后即得含藥丸芯；離心造粒法制備依托貝特含藥丸芯的具體步驟如下將依托貝特加入離心造粒機中，開動霧化裝置噴入潤濕劑，起母，并開動供粉裝置使含藥丸芯不斷長大。(2)含藥增溶層制備方法，采用流化床包衣法或離心造粒包衣法按照上述含藥增溶層處方組成，將依托貝特和增溶材料混懸或者溶解于溶劑后進行包衣，即可制得依托貝特含藥增溶層。(3)緩釋層制備方法采用流化床包衣法或離心造粒包衣法，按照上述緩釋層處方組成進行包衣，即得依托貝特緩釋微丸；將微丸加入流化室或離心造粒機中，調節風量使丸芯達到流化狀態，調節霧化壓力和恒流泵流速，使包衣液霧化效果良好，然后進行包衣即可。本發明依托貝特緩釋微丸的輔料如下(I)含藥丸芯的粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙纖維素、淀粉、明膠、糊精、 聚乙烯醇和聚乙二醇6000等其中的一種或幾種；含藥丸芯的潤濕劑包括水、乙醇、丙酮和氯仿等其中的一種或幾種，優選丙酮作為潤濕劑。
(2)含藥增溶層的增溶材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、環糊精和十二烷基硫酸鈉等其中的一種或幾種；制備含藥增溶層的溶劑包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一種或幾種，優選丙酮作為溶劑。(3)控制藥物釋放的緩釋材料或者腸溶材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散體產品Kollicoat SR 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物,例如其水分散體Kollicoat EMM 30D或Eudragit NE 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯共聚物，例如其水分散體Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D ;或乙基纖維素，例如其水分散體Aquacoat或Surelease或易時達。(4)致孔劑包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，例如Eudragit L 100-55或 Eudragit L 30D-55 或 Kollicoat MAE IOOP 或 Kollicoa MAE 30DP ;或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit LlOO或聚丙烯樹脂II和Eudragit SlOO或聚丙烯樹脂 III ;或纖維素及其衍生物，例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素(乙基纖維素酞酸酯，CAP)或1，2， 4-苯三甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素苯三酸酯，CAT)或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素酞酸醋，HPMCP)或1，2，4_苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCr)或琥珀酸乙酸纖維素(CAS)或琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或腸溶歐巴代(Opadry)等。(5)增塑劑包括檸檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯和蓖麻油等增塑劑中的一種或多種混合。(6)抗粘劑包括滑石粉、單硬脂酸甘油酯和微粉硅膠等物質的一種或多種混合。本發明依托貝特緩釋微丸中含藥層和含藥增溶層的比例對緩釋效果影響較大，采用質量比例為5 1-1 I之間，優選質量比例為2 1-3 2的范圍能達到緩釋效果。本發明所制得的依托貝特緩釋微丸可灌裝于膠囊、或壓制成片劑、或灌裝于鋁箔袋中供給藥服用。釋放度測定方法取實施例I和2依托貝特緩釋微丸，按照含量灌裝入膠囊，和國外市售藥物 Lipo-retard 緩釋膠囊進行釋放試驗，照釋放度測定法(中國藥典2010版二部附錄XD第一法)，采用轉籃法裝置，以含0. 5%十二烷基硫酸鈉(SDS)的水溶液IOOOml為釋放介質， 轉速為每分鐘100轉，于1、2、4、6、8、12、24小時分別取樣IOml濾過，并即時補充0. 5% SDS 水溶液10ml，精密量取濾液Iml置IOml容量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度。另精密量取依托貝特對照品適量，用溶出介質制成每Iml含50y g的溶液.分別取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法，在262nm處分別測定吸收度，計算每粒在不同時間的釋放量，本品釋放與Lipo-retard 緩釋膠囊一致。
權利要求
1.一種含活性成分依托貝特的緩釋微丸，其特征在于是由含藥丸芯、含藥增溶層和緩釋層組成，以及藥學上可接受的輔料。
2.依據權利要求I所述的依托貝特緩釋微丸，其特征在于單劑量為500mg，每日服用I次。
3.一種依托貝特緩釋微丸的制備方法，其特征在于該制備方法包括以下處方和步驟I處方組成含藥丸芯成分依托貝特(1)粘合劑潤濕劑含藥增溶層成分依托貝特(2)增溶材料抗粘劑溶劑緩釋層成分緩釋或腸溶材料(3)致孔劑增塑劑抗粘劑II制備方法和步驟(1)含藥丸芯制備方法采用擠出滾圓法或者離心造粒法，按照上述含藥丸芯處方組成可制得依托貝特含藥丸芯。(2)含藥增溶層制備方法采用流化床包衣法或離心造粒包衣法，按照上述含藥增溶層處方組成，將依托貝特和增溶材料混懸或者溶解于溶劑后進行包衣，即可制得依托貝特含藥增溶層。(3)緩釋層制備方法采用流化床包衣法或離心造粒包衣法，按照上述緩釋層處方組成進行包衣，即得依托貝特緩釋微丸。
4.根據權利要求3所述依托貝特緩釋微丸的制備方法，其特征在于(1)含藥丸芯的粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙纖維素、淀粉、明膠、糊精、聚乙烯醇、聚乙二醇6000等其中的一種或幾種；含藥丸芯的潤濕劑包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一種或幾種，優選丙酮作為潤濕劑。(2)含藥增溶層的增溶材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、環糊精、十二烷基硫酸鈉等其中的一種或幾種；含藥增溶層的溶劑包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一種或幾種，優選丙酮作為溶劑。
5.根據權利要求3所述依托貝特緩釋微丸的制備方法，其特征在于 用量(g/g) 50%-95% 0-10%適量用量(g/g) 35%-70% 2%-35% 0-5%適量用量(g/g) 5%-30%0-5%0-10%0-20%(1)控制藥物釋放的緩釋材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散體產品KollicoatSR 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物,例如其水分散體Kollicoat EMM 30D或Eudragit NE 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯共聚物，例如其水分散體Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D ;或乙基纖維素，例如其水分散體Aquacoat或 Surelease或易時達。(2)致孔劑包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，例如EudragitL 100-55或 Eudragit L30D-55 或 Kollicoat MAE IOOP 或 Kollicoat MAE 30DP ;或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit LlOO或聚丙烯樹脂II和Eudragit SlOO或聚丙烯樹脂 III ;或纖維素及其衍生物，例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素(乙基纖維素酞酸酯，CAP)或1，2， 4_苯三甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素苯三酸酯，CAT)或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素酞酸醋，HPMCP)或1，2，4_苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCr)或琥珀酸乙酸纖維素(CAS)或琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或腸溶歐巴代(Opadry)等。(3)增塑劑包括檸檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等增塑劑中的一種或多種混合。(4)抗粘劑包括滑石粉、單硬脂酸甘油酯和微粉硅膠等物質的一種或多種混合。
6.如權利要求3所述，依托貝特緩釋微丸中含藥層和含藥增溶層的質量比例為 5 1—1 1，優選質量比例為2 1—3 2。
7.如權利要求3所述，所制得的依托貝特緩釋微丸可灌裝于胃溶膠囊殼、或壓制成片劑、或灌裝于鋁箔袋中供給藥服用。
全文摘要
本發明提供了一種依托貝特緩釋微丸的處方及制備方法，其中包括含藥丸芯、增溶層和緩釋層。采用依托貝特與增溶材料組成的增溶層對依托貝特含藥丸芯進行包衣，然后采用緩釋材料對依托貝特增溶層微丸進行包衣，制備24h緩釋的依托貝特緩釋微丸。
文檔編號A61K9/16GK102579366SQ20121007926
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月23日 優先權日2012年3月23日
發明者張自強, 郭麗娟 申請人:南京澤恒醫藥技術開發有限公司