專利名稱：一種防治蜜蜂真菌病的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及化學(xué)和生物學(xué)制藥，具體涉及到一種適用于防治蜜蜂真菌病的制劑。
背景技術(shù)：
蜜蜂幼蟲最常見的真菌病是白堊病。真菌的孢子分布于空氣中、花粉中，范圍很廣，同時(shí)對蜜蜂幼蟲的傳染快，死亡率高。現(xiàn)有技術(shù)治療白堊病使用抗生素，由于抗生素會(huì)殘留在蜜蜂體內(nèi)，人食用蜂蜜后會(huì)對人的健康造成一定的危害；同時(shí)還會(huì)使其對抗生素產(chǎn)生抗藥性。目前，我國已經(jīng)禁止使用抗生素治療蜜蜂疾病。特比萘芬于1980年由瑞士波恩 山德士公司合成，1991年在英國首次上市(Gupta等，1997)，1992年12月獲美國藥物管理局FDA批準(zhǔn)上市，該藥物可外用，也可口服，被譽(yù)為抗真菌藥物中惟一無嚴(yán)重肝腎不良反應(yīng)的品種，1999年后轉(zhuǎn)為非處方藥品銷售。其制劑有片劑、霜?jiǎng)婌F制劑、液體制劑等多種劑型，是目前世界上唯一的一種殺真菌藥，可徹底殺滅真菌。鹽酸特比萘芬如今已廣泛使用于人體各真菌引起的皮膚病(如手足癬、體股癬等)，藥品分為內(nèi)服、外用。近些年來，鹽酸特比萘芬也廣泛推廣到了一些動(dòng)物(如貓、狗、家兔等)身上，用于治療一些真菌引起的皮膚病。2005年，閔巍巍、牟志美等發(fā)表了一篇《鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病的防治效果試驗(yàn)初報(bào)》，對家蠶曲霉病、白僵病、綠僵病的抑制進(jìn)行了研究，研究結(jié)果表明當(dāng)鹽酸特比萘芬的添食濃度達(dá)到200 μ g/mL時(shí)，對家蠶曲霉病、白僵病、綠僵病的防治效果達(dá)到100% ;長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該藥長期穩(wěn)定性良好。2005 31 (2)蠶業(yè)科學(xué)閔巍巍牟志美李季生等鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病的防治效果試驗(yàn)初報(bào)。其摘要公布鹽酸特比萘芬對家蠶病原真菌的最小抑菌濃度范圍為
O.0625 O. 2726 μ g/mL,最小殺菌濃度范圍為O. 125 4 μ g/mL。生物試驗(yàn)表明，鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病防治效果良好，200 μ g/mL時(shí)防治效果達(dá)100%，且對家蠶生長發(fā)育、繭質(zhì)無不良影響。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明鹽酸特比萘芬長期穩(wěn)定性良好。但是，上述資料都沒有涉及蜜蜂真菌病的防治。CN102273495A公開了一種名為保蜂健的防治蜜蜂真菌病的藥物，其組分為銀花、黃連、苦參、板藍(lán)根等11味中草藥，配以新潔爾滅，經(jīng)過研磨、浸泡、濃縮、過濾等一系列過程，工藝較為繁瑣。CN1251713C公開了一種防治蜜蜂疾病的中藥制劑，由與上述完全不同的八種中草藥組成，經(jīng)過研磨、粉碎、攪拌、烘干。使用時(shí)還需浸泡、煮沸、冷卻，兌入蜜蜂，過濾、澄清。使用極為不便。CN1142948A公開了一種治療蜜蜂幼蟲白堊病的新藥-克堊靈，從補(bǔ)充蜜蜂食物中缺少的微量元素著手，提高其抗病能力。從實(shí)施例中看出其治愈率并非100%，且沒有殺菌效果。

發(fā)明內(nèi)容
針對目前防治蜜蜂真菌病尤其是白堊病藥物的上述缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種防治效果明顯，制作工藝簡便，使用方便的防治蜜蜂真菌病制劑。本發(fā)明的一種防治蜜蜂真菌病的制劑由(E)-N_(6，6- 二甲基庚-2-烯-4-基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽，有益微生物，和可溶性淀粉或糖類組成。各組分的重量比為=(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽O. I 2 %，有益微生物O. I 4 %，可溶性淀粉或糖類94 99. 8 %。所述有益微生物為枯草芽孢桿菌，或地衣芽孢桿菌，或蜜蜂雙歧桿菌，或星狀雙歧桿菌，或最小雙歧桿菌，或棒狀雙歧桿菌，或詹氏乳桿菌，或食淀粉乳桿菌，或植物乳桿菌，或微小乳桿菌，或雙發(fā)酵乳桿菌，或上述桿菌的任意組合；所述有益微生物O. I 4%中含活菌數(shù)為IO9 5X IO9個(gè)/克。所述糖類為葡萄糖或果糖。
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本發(fā)明的防治蜜蜂真菌病的制劑應(yīng)用于蜜蜂或家蠶真菌病的防治。本制劑成分包含有=(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽(分子式C21H25N · HCl)，有益微生物，可溶性淀粉；各成分的重量比為(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽O. I 2%，有益微生物O. I 4%，可溶性淀粉、葡萄糖等糖類輔料94 99. 8%。本發(fā)明制劑的制作將各組分充分混合均勻。在混合時(shí)，可溶性淀粉必須要過篩(100目孔篩)，變成細(xì)粉末。將鹽酸特比萘芬與等量的可溶性淀粉充分混合，混合均勻后的藥粉再與等量的可溶性淀粉混合，直到藥粉濃度達(dá)到所需的濃度為止。從而達(dá)到制劑顆粒大小均勻、藥品分散均勻的狀態(tài)。本發(fā)明的制劑可以預(yù)防治療蜜蜂真菌病，也可以用以家蠶真菌病的防治。本發(fā)明提供一種以(E) -N- (6，6- 二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽(其分子式為C21H25N-HC1),益生菌及糖類輔料的制劑。(E) -N- (6，6- 二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽是一種具有廣譜抗真菌活性的丙烯胺類藥物。它能特異地干擾真菌麥角固醇的早期生物合成，高選擇性地抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶，使真菌細(xì)胞膜形成過程中角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)受阻，從而達(dá)到殺滅或抑制真菌的作用。枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌等益生菌能夠維持幼蜂腸道菌群平衡，優(yōu)化腸道功能，同時(shí)能補(bǔ)充各種營養(yǎng)物質(zhì)，并能增強(qiáng)免疫功能，減少得病的幾率。其培養(yǎng)物含有許多益生菌發(fā)酵后的營養(yǎng)物質(zhì)，易于幼蜂消化吸收，部分發(fā)酵產(chǎn)物還具有免疫調(diào)節(jié)功能。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。這些實(shí)施例只是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 材料來源(E) -N- (6，6- 二甲基庚-2-烯_4_炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽購自山東鉬源藥業(yè)有限公司，純度高于99. 82%，粉狀制品。枯草芽孢桿菌和地衣芽胞桿菌從蜂巢周圍的土壤中分離得到。蜜蜂雙歧桿菌，星狀雙歧桿菌、或最小雙歧桿菌、或棒狀雙歧桿菌，詹氏乳桿菌和食淀粉乳桿菌和植物乳桿菌和微小乳桿菌，雙發(fā)酵乳桿菌均從蜜蜂體內(nèi)分離培養(yǎng)所得。可溶性淀粉和果糖、葡萄糖均為市售高純度產(chǎn)品。實(shí)施例I :取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽O. 5克，枯草芽孢桿菌I克，活菌數(shù)為2 X IO9個(gè)/克，可溶性淀粉98. 5克，充分混合均勻后呈粉末狀。實(shí)施例2 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽I克，地衣芽胞桿菌3克，活菌數(shù)為IO9個(gè)/克，葡萄糖96克，充分混合均勻呈粉末狀。實(shí)施例3 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽O. I克，蜜蜂雙歧桿菌和地衣芽胞桿菌混合菌4克，活菌數(shù)為3 X IO9個(gè)/克，果糖95. 9克，充分混合均勻呈粉末狀。實(shí)施例4 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽2克，星狀雙歧桿菌、或最小雙歧桿菌、或棒狀雙歧桿菌O. I克，活菌數(shù)為5X IO9個(gè)/克，葡萄糖97. 9克，充分混合均勻呈粉末狀。
實(shí)施例5 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽2克，詹氏乳桿菌和食淀粉乳桿菌和植物乳桿菌和微小乳桿菌混合菌4克，活菌數(shù)為4X IO9個(gè)/克淀粉94克，充分混合均勻呈粉末狀。實(shí)施例6 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽I克，枯草芽孢桿菌和雙發(fā)酵乳桿菌混合物I克，活菌數(shù)為I. 5 X IO9個(gè)/克，果糖98克，充分混合均勻呈粉末狀。上述6例藥劑廣品的使用說明預(yù)防用時(shí)，按I克制劑溶于500毫升水中的比例將制劑溶于水中，直接噴灑或飼喂到幼蜂身上；治療用時(shí)，將粉末狀制劑直接灑在病蜂的體表和周圍的蜜蜂體表。(I)本制劑使用劑量極少，粉劑散到之處白堊病病菌必定死亡，已患有白堊病的幼蜂，使用本制劑直接散在患病幼蜂身上，達(dá)到殺死白堊病病菌的作用，從而防止擴(kuò)散。(2)患有白堊病的同一片蜂巢(巢脾)，和同一蜂箱中的其他巢脾的幼蜂很可能得病，但未出現(xiàn)癥狀的即為潛伏期。此種巢脾用藥量同患病的幼蜂相同，以達(dá)到保護(hù)幼蜂的目的。(3)周圍環(huán)境中白堊病的孢子很多，在一定的溫度、濕度和有營養(yǎng)的地方(即幼蜂身上)容易繁殖，繼而不斷蔓延。因此應(yīng)防重于治，一周撒藥1-2次較為適宜。可使蜂場無白堊病，尤其在春秋季節(jié)。(4)將本制劑溶于水中，噴霧或者飼喂也可達(dá)到防治的效果。(5)制劑避光，30°C以下保存，保質(zhì)期為2年。本發(fā)明的產(chǎn)品制作方便，成本低廉，使用十分方便，經(jīng)過蜂農(nóng)的應(yīng)用，效果明顯，很受到養(yǎng)蜂人的歡迎。上述6例產(chǎn)品分別用于蜜蜂白堊病和家蠶白僵菌病的使用效果比較
I.預(yù)防(I)蜜蜂白堊病6例產(chǎn)品預(yù)防效果依次為M I 96% ;例2 99% ;例3 84% ;例4 100% ;例 5 100% ;例 6 :99%。(2)家蠶白僵菌病6例產(chǎn)品預(yù)防效果分別為M I 95% ;例2 98% ;例3 85% ；例 4 99% ;例 5 :100% ;例 6 :98%。2.治療(I)蜜蜂白堊病6例產(chǎn)品治療效果分別為M I 93% ;例2 95% ;例3 80% ;例4 96% M 5 97% ;例 6 96%0(2)家蠶白僵菌病6例產(chǎn)品治療效果分別為M I 92% ;例2 95% ;例3 81% ；例 4 98% ;例 5 99% ;例 6 97%0總體來講，在春季、秋季，白堊病高發(fā)的時(shí)期，還未出現(xiàn)白堊病的蜂巢中，使用本制劑預(yù)防效果非常突出。治療主要是依靠防止真菌病的擴(kuò)散，來起到治療作用，而已經(jīng)得病的幼蜂是無法醫(yī)治的，是必死無疑的。在防止附近還未感染的或輕度感染的幼蜂得病控制的效果非常顯著。因此，本制劑對于白堊病、白僵菌病的使用防重于治。成本上來講本制劑價(jià)格與(E)-N_(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N_甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽、有益微生物的含量高低關(guān)系較大，含量的增加成本也會(huì)增加。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有效成分比例低，制作工藝簡單，人工費(fèi)用少，可以低投入實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)出， 和高使用效率，是極為實(shí)用的一項(xiàng)發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于由(E)-N-(6，6- 二甲基庚-2-烯-4-基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽，有益微生物，和可溶性淀粉或糖類組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于各組分的重量比為(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽O. I 2%，有益微生物O. I 4 %，可溶性淀粉或糖類94 99. 8 %。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于所述有益微生物為枯草芽孢桿菌，或地衣芽孢桿菌，或蜜蜂雙歧桿菌，或星狀雙歧桿菌，或最小雙歧桿菌，或棒狀雙歧桿菌，或詹氏乳桿菌，或食淀粉乳桿菌，或植物乳桿菌，或微小乳桿菌，或雙發(fā)酵乳桿菌，或上述桿菌的任意組合；所述有益微生物O. I 4%中含活菌數(shù)為IO9 5X IO9個(gè)/克。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于所述糖類為葡萄糖或果糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑應(yīng)用于蜜蜂或家蠶真菌病的防治。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治蜜蜂真菌病的制劑。制劑由(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽0.1～2％，有益微生物0.1～4％，可溶性淀粉或糖類94～99.8％所組成。有益微生物包括枯草芽孢桿菌，地衣芽孢桿菌，蜜蜂雙歧桿菌，星狀雙歧桿菌，最小雙歧桿菌，棒狀雙歧桿菌，詹氏乳桿菌，食淀粉乳桿菌，植物乳桿菌，微小乳桿菌，雙發(fā)酵乳桿菌其一或其任意組合；有益微生物中含活菌數(shù)為109～5×109個(gè)/克。本發(fā)明的防治蜜蜂真菌病的制劑應(yīng)用于蜜蜂或家蠶真菌病的防治。
文檔編號A61K35/74GK102670664SQ20121013410
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月28日
發(fā)明者傅月華, 錢琦峰 申請人:桑筠