專利名稱：注射用雙嘧達莫凍干粉組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種注射用雙嘧達莫凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術：
慢性房顫易導致心房血栓形成，血栓脫落易引起動脈栓塞，其中腦卒中發生率5%，老年人高達1/3。致殘率高，嚴重時可導致死亡。雙卩密達莫(dipyridamole, DIP)最初作為冠脈擴張藥用于治療心絞痛。因發現其產生“冠脈竊流”現象，被用于冠心病診斷，即潘生丁試驗。20世紀60年代發現其具有抗血小板作用，抑制血小板粘附和聚集，臨床用于防治血檢檢塞性疾病。DIP通過多種機制抑制 血小板粘附和聚集J。能抑制血小板的粘附性，防止其粘附于血管壁的損傷部位；抑制血液中的腺苷脫氫酶，減少腙苷分解。并抑制腺苷再攝取，腺苷含量增加可激活腺苷酸環化酶，使血小板內cAMP合成增加；抑制磷酸二酯酶，減少cAMP分解；抑制血小板生成(TX )，并能增加前列環索(PGI )合成與活性，降低血小板聚集作用。臨床主要用于治療和預防心絞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病。曲可蘆丁本品系蘆丁經羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，具有抑制紅細胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循環，促進新血管生成以增進側支循環。它對內皮細胞有保護作用，能對抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管的抵抗力，降低毛細血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水腫的作用，并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗潰瘍等作用。對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。Hladovec曾建立生物黃酮類(曲克蘆丁多種成分)抗血栓的實驗模型，證明它們對大鼠動靜脈血栓癥有治療效果，而作比較研究的阿司匹林只抗動脈血栓。10年后他又建立了新模型，發現曲克蘆丁等抗血栓藥的作用主要抑制血小板活性。Belcam等則提出曲克蘆丁對淺表脈管血栓有療效，可能是通過消除局部炎癥，使該區域高壓迅速降低所起作用。近年已很明確提出曲克蘆丁顯著抑制血小板黏附到紅細胞，抑制血小板激活因子，保護內皮細胞而起到抗血栓的作用。急性腦梗死治療的目標是通過促進血管再通和打斷缺血瀑布來挽救瀕于死亡的神經元。采取針對啟動缺血瀑布以及導致神經元損壞各種不同機制的聯合用藥是治療缺血性血管異常的最佳選擇，包括溶栓，抑制血小板、紅細胞凝聚、自由基清除、鈣通道或興奮性氨基酸受體拮抗劑及減輕神經元乳酸中毒和細胞水腫藥物等。

發明內容
本發明的目的在于提供一種注射用雙嘧達莫凍干粉組合物及其制備方法，該組合物能預防心房顫動血栓栓塞以及治療腦梗死。本發明的具體技術方案為
一種注射用雙嘧達莫凍干粉組合物，其特征在于該組合物以質量百分比，0. 1% 99. 9%的雙嘧達莫、0. 1% 99. 9%的曲克蘆丁為主藥，以0. 1% 99. 9%的酒石酸、99. 9% 0. 1%的甘露醇為輔藥。一種以上述組合物的主藥及輔藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)將處方量的雙嘧達莫、曲克蘆丁及甘露醇，直接加到注射用水中；(2)加入總體積0. 1%的活性炭攪拌30分鐘；(3)用酒石酸調節藥液Ph值至2. 0-3. 0 ；
(4)通過鈦棒進行脫碳循環過濾，時間30分鐘；(5)然后再通過0. 45 ii m、0. 22 ii m進行除菌循環過濾，時間30分鐘；(6)取樣檢驗符合要求后進行灌裝確定裝量；(7)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理；(8)冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用雙嘧達莫凍干粉組合物。雙嘧達莫可通過抑制血小板第一相、第二相，防止血栓形成。作用機制為⑴抑制血小板攝取腺苷，而腺苷是一種血小板反應抑制劑；⑵抑制磷酸二酯酶，使血小板內環磷酸腺苷(cAMP)增多； 抑制血栓烷素A2 (TXA2)形成，TXA2血小板活性的強力激動劑；(4)增強內源性PGI2。曲克蘆丁腦蛋白水解物是采用現代工藝生產的復合制劑，將多肽、核酸等活性成分和曲克蘆丁有效結合。它作用于神經、血管雙系統。單次給藥即能同時起到保護神經細胞、促進受損神經細胞修復、改善神經細胞物質和能量代謝、改善局部循環、改善血液流變學等多種療效。一方面，它可通過血腦屏障，直接作用于神經細胞增加腦細胞對葡萄糖的利用，改善腦細胞缺氧狀態；促進核酸代謝及蛋白質的合成，并影響其呼吸鏈；提供神經遞質、肽類激素及輔酶前體，可激活腺苷酸環化酶及其他激素系統，改善學習及記憶，改善社會行為，提高應變能力。另一方面，它可作用于腦血管產生離子通道門控效應，舒張血管；增加毛細血管抵抗力和致密度，減輕水腫；增加血小板內cAMP的含量，防止血栓。從而達到緩解和治療急性缺血性腦病的目的，是治療急性腦梗死安全、理想的藥物。通過采用曲克蘆丁及雙嘧達莫聯合，既增強了抗栓療效，又減少了不良反應，提高了安全性，并能防止曲克蘆丁耐藥情況下形成血栓。本發明用凍干工藝生產注射用雙嘧達莫凍干粉組合物有以下優點1)液體加工方便，簡化了無菌作業過程；2)提高了制劑的穩定性；3)無需經過熱處理就能去除產品中的水分；4)增強了制劑的復水(溶解)性。
具體實施例方式為了使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。為了保證試驗結果的一致性，本發明實施例所使用了相同的原料、輔料、西林瓶及膠塞，并采用了一致的真空冷凍干燥工藝制備供注射用的雙嘧達莫凍干粉組合物。實施例一、注射用雙嘧達莫凍干粉組合物，以1000支計處方雙嘧達莫30g

曲克蘆丁5g
酒石酸％g
甘露醇90g
注射用水2000m I制備工藝I)將處方量的的雙嘧達莫、曲克蘆丁、甘露醇置配制罐內，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入0. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后用酒石酸調節藥液Ph值至2. 0-3. 0，再通過鈦棒進行脫碳循環過濾，時間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過0. 45 u m、0. 22 U m過濾器進行除菌循環過濾，時間30分鐘。取樣檢驗符合要求后進行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進入凍干箱，進行真空冷凍干燥處理即得供注射用的雙嘧達莫凍干粉組合物。實施例二、注射用雙嘧達莫凍干粉組合物，以1000支計處方
雙嘧達莫JOg
曲克蘆丁IOg
酒石酸90g
甘露醇90g
注射用水2000ml制備工藝I)將處方量的的雙嘧達莫、曲克蘆丁、甘露醇置配制罐內，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入0. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后用酒石酸調節藥液Ph值至2. 0-3. 0，再通過鈦棒進行脫碳循環過濾，時間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過0. 45 u m、0. 22 U m過濾器進行除菌循環過濾，時間30分鐘。取樣檢驗符合要求后進行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進入凍干箱，進行真空冷凍干燥處理即得供注射用的雙嘧達莫凍干粉組合物。實施例三、注射用雙嘧達莫凍干粉組合物，以1000支計處方雙嘧達莫30g
曲克蘆丁乙…
酒石酸90g
甘露醇90g
注射用水2()00inl制備工藝I)將處方量的的雙嘧達莫、曲克蘆丁、甘露醇置配制罐內，加入注射用水，攪拌溶 解并混合均勻，加入0. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后用酒石酸調節藥液Ph值至2. 0-3. 0，再通過鈦棒進行脫碳循環過濾，時間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過0. 45 u m、0. 22 U m過濾器進行除菌循環過濾，時間30分鐘。取樣檢驗符合要求后進行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進入凍干箱，進行真空冷凍干燥處理即得供注射用的雙嘧達莫凍干粉組合物。臨床資料I、研究對象為2010年5月至2011年11月安徽醫科大學附屬醫院神經內科收治的腦梗死患者113例，所有病例均符合1995年全國第四屆腦血管病會議制定的標準。隨機分為四組治療組一、29例，男15例，女14例，年齡48 78歲；治療組二、28例，男16例，女12例，年齡45 73歲；治療組三、28例，男14例，女14例，年齡52 83歲；對照組28例，男15例，女13例，年齡50 78歲。病程均在4h到5d內。治療組與對照組之間、治療組與治療組之間年齡，性別，病情嚴重程度，既往史等方面具有可比性。2、診斷標準符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂腦梗死診斷標準，入選條件(1)發病時間不超過72小時；(2) CT排除腦出血；(3)首次發炳或既往發病未留下神經功能缺損；(4)未用其他抗凝或溶栓藥物。排除合并嚴重心肺腎疾患及嚴重糖尿病者。3、治療方法治療組與對照組均用低分子右旋糖酐500mL加胞二磷膽堿I. 0 g靜脈點滴，I次/d，連用2周。治療組分別加用實施例一、二、三制劑，加入0. 9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，I支/次，2次/d，連用14d ;對照組加用雙嘧達莫30mg，加入0. 9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，2次/d，連用14d。4、療效判定標準按照1995年第四屆腦血管病學術會議通過的臨床療效評定標準，臨床療效的評定依據是神經功能缺損積分值的減少(功能改善)和患者總的生活能力狀態(評定時的病殘程度)，療效分為六級。基本痊愈功能缺損評分減少91% — 100%，病殘程度為0級；顯著進步功能缺損評分減少46% — 90%，病殘程度為1-3級；進步功能缺損評分減少18% 45% ;無變化功能缺損評分減少17%左右；惡化功能缺損評分減少17%以下或增加；死亡。基本痊愈、顯著進步、進步合計為總有效率。5、結果觀察組較對照組對血小板、凝血酶原時間、血流變學指標改變差異有顯著性(P〈0. 01)，治療組與治療組之間無顯著性差異。(詳見表I)表I療效比較(例，％)
mij例數j基本痊愈j顯著進步j進步j無變化j惡化j死亡j總有效率^
治療組一~296157I9676
治療組二~285156292 8
治療組三~285148I96 4
對照組 282105Tl607以上顯示和描述了本發明的基本原理、主要特征以及本發明的優點。本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些 變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.一種注射用雙嘧達莫凍干粉組合物，其特征在于該組合物以質量百分比，0. 1% 99. 9%的雙嘧達莫、0. 1% 99. 9%的曲克蘆丁為主藥，以0. 1% 99. 9%的酒石酸、99. 9% 0.1%的甘露醇為輔藥。
2.一種以權利要求I所述組合物的主藥及輔藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)將處方量的雙嘧達莫、曲克蘆丁及甘露醇，直接加到注射用水中； (2)加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘； (3)用酒石酸調節藥液Ph值至2.0-3. 0 ； (4)通過鈦棒進行脫碳循環過濾，時間30分鐘； (5)然后再通過0.45 u m、0. 22 u m進行除菌循環過濾，時間30分鐘； (6)取樣檢驗符合要求后進行灌裝確定裝量； (7)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理； (8)冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用雙嘧達莫凍干粉組合物。
全文摘要
一種注射用雙嘧達莫凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫藥領域，該組合物以雙嘧達莫和曲克蘆丁為主藥，以酒石酸和甘露醇為輔藥，制備凍干粉組合物的具體步驟為將處方量的雙嘧達莫、曲克蘆丁及甘露醇，直接加到注射用水中；加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘；用酒石酸調節藥液pH值至2.0-3.0；通過鈦棒進行脫碳循環過濾，時間30分鐘；然后再通過0.45μm、0.22μm進行除菌循環過濾，時間30分鐘；取樣檢驗符合要求后進行灌裝確定裝量；裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理；冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用雙嘧達莫凍干粉組合物。本發明的優點液體加工方便，簡化了無菌作業過程；提高了制劑的穩定性；無需經過熱處理就能去除產品中的水分；增強了制劑的復水(溶解)性。
文檔編號A61K31/519GK102670638SQ20121017219
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月29日 優先權日2012年5月29日
發明者李彪, 汪六一, 汪金燦 申請人:海南衛康制藥(潛山)有限公司