一種復方加蘭他敏制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種復方加蘭他敏制劑，它由加蘭他敏與尼莫地平組成，加蘭他敏與尼莫地平的最佳劑量配比為2:5，其藥效各項指標均體現出明顯協同作用，可作用于阿爾茨海默病的多個發病環節。該復方可改善各種原因導致的認知功能障礙、調節腦細胞能量代謝、降低腦內AchE含量、提高腦內乙酰膽堿含量、調節去甲腎上腺素能、多巴胺能神經遞質系統、抑制淀粉樣前體蛋白的生成、延緩衰老、從而起到治療阿爾茨海默病的作用。
【專利說明】一種復方加蘭他敏制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種復方加蘭他敏制劑及其用途，屬于藥學【技術領域】。
【背景技術】
[0002]隨著人口的老齡化，老年人的精神衛生問題日漸突出，國外流行病學調查表明，65歲及以上人群中癡呆患病率為5°/%，其中50°/70%為老年性癡呆(AD)。我國過去報道的癡呆患病率遠低于國外，但近年來國內的調查表明:65歲以上的人群中，癡呆患病率約為
4.61%，其中AD約占2.9%，已與國外的報道接近。尤其值得重視的是AD的患病率隨著年齡的增長而迅速增加。目前我國60歲以上人口已占總人口的10%，人口預期壽命高達70歲。因而阿爾茨海默病藥物的研究已是醫學界和全社會必須面對的重要問題。
[0003]氫溴酸加蘭他敏化學名:11_甲基-3-甲氧基_4a，5，9，10，11，12-六氫_6H_苯并呋喃[3a, 3，2_ef] [2]-苯并氮雜卓-6-醇氫溴酸鹽。迄今，世界上只有中國、如蘇聯、保加利亞生產這種天然藥物。中國藥典1977、1985、1990、1995年版載有氫溴酸加蘭他敏原料藥和注射液。I960年以來，氫溴酸加蘭他敏為AchE抑制劑，其注射液和片劑已成功地用于小兒麻痹后遺癥、重癥肌無力、腸麻痹的治療及作為抗箭毒類藥物和手術麻醉后的催醒劑。隨著人們對老年性癡呆的發病機理認識的深入，認為老年性癡呆是由于大腦皮質膽堿乙酰基轉移酶(CAT)缺損而引起的，癡呆的嚴重程度和記憶的缺損與皮質的膽堿能傳導有關，于是80年代初開始了用AchE抑制劑的加蘭他敏治療老年性癡呆的研究。1987年美國的Davis Binnie率先獲得了用加蘭他敏治療老年性癡呆的專利。此后，很多國家相繼開展了大量的與此相關的藥效學和藥代動力學實驗。試驗結果表明，作為第二代膽堿酯酶抑制劑的加蘭他敏在神經突觸中通過與乙酰膽堿競爭結合乙酰膽堿酯酶，阻斷此酶對乙酰膽堿的降解，進而增加腦內乙酰膽堿 的濃度。
[0004]尼莫地平化學名:1一甲基乙基一2 —甲氧乙基，1，4—二氫一2，6—二甲基一4 —
(3 —硝基苯基)-3,5 一吡啶二羧酸酯。屬于氫吡啶類鈣拮抗劑，容易通過血腦屏障而作用于腦血管及神經細胞。藥理特性是選擇性擴張腦血管，而無盜血現象，在增加腦血流量的同時而不影響腦代謝。可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，過氧化氫、蛛網膜下腔出血所致腦血管痙攣。有向精神性作用即抗抑郁和改善學習、記憶功能。另有降低紅血球脆性，血漿粘稠性和抑制血小板聚集作用。

【發明內容】

[0005]基于上述加蘭他敏與尼莫地平在治療AD上的不足，提供一種在治療AD療效方面明顯具有協同作用的復方制劑，這樣可以增加療效，降低藥物用量，減少不良反應的發生。
[0006]為實現上述目的，本發明采用以下技術方案:
[0007]—種復方加蘭他敏制劑，其特征在于:含有藥用劑量的加蘭他敏，藥用劑量的尼莫地平和藥劑學上可接受的載體。
[0008]上述“藥用劑量”主要參考了《中國癡呆與認知障礙診治指南》中相對應的推薦劑量，或各藥品說明書規定的劑量范圍。
[0009]所述加蘭他敏的劑量為10mg。
[0010]所述尼莫地平的劑量為5-40mg。
[0011]所述加蘭他敏與尼莫地平的最佳劑量配比為2:5。
[0012]本研究將加蘭他敏與尼莫地平合用，以期找到一種能夠在多個環節上治療AD的藥物。實驗結果顯示聯合使用不但可拮抗腦內AchE對Ach的分解作用，還能增加腦內Ach前體膽堿的含量，影響單胺類神經遞質的含量，阻止A β生成，延緩衰老，為一種能夠在多個環節上治療老年性癡呆的復方制劑。因此，本發明提供了上述藥用劑量的加蘭他敏與尼莫地平組成的藥物組合物在制備用于治療阿爾茨海默病的用途。
[0013]本發明所述的藥物組合物的劑型為普通片劑、普通膠囊、軟膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊或口服液。
[0014]該藥物組合物中還 含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片齊?、普通膠囊等，制成片劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，屬于本領域常識。
[0015]該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內含聚丙烯酸樹脂I1、III類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石臘等；增溶劑可采用酒石酸、朽1檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維物、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
[0016]該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
[0017]該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖
[0018]該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，腸溶包衣材料包括:蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。
[0019]該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括:蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。
[0020]該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬脂酸甘油酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。
[0021]本發明的有益效果是:①該藥物組合物通過多環節作用增加了治療老年性癡呆的療效；②降低了藥物用量降低了藥物引起的不良反應；④可以使患者服藥方便。
【具體實施方式】[0022]實施例1:加蘭他敏與尼莫地平最佳配比的篩選
[0023]小鼠跳臺法:取健康雄性昆明種小白鼠，隨即分為17組，分別為9個復方組，6個單方組，正常對照組和模型組，空白組和模型對照組灌服等溶劑的蒸餾水，其余各組分別灌服加蘭他敏2、1、0.5mg/kg,尼莫地平10、5、2.5mg/kg,加蘭他敏/尼莫地平2/10、2/5、2/2.5、1/10、1/5、1/2.5,0.5/10,0.5/5,0.5/2.5mg/kg，連續給藥 10 天。末次給藥后 20min,除正常對照組腹腔注射生理鹽水外，其余各組均腹腔注射東莨菪堿5mg/kg，IOmin后進行跳臺法訓練。24小時后測試，記錄5min內小鼠的跳下潛伏期。
[0024]結果:采用正交試驗設計和Q5tl方法進行劑量設計并采用方差分析法對實驗結果進行分析，加蘭他敏與尼莫地平存在協同作用(F < 0.01)，兩因素均為主因素(F < 0.01)。采用代數和相加法(Q5tl法)，Q值大于I表示配方合用后的效果大于單方效果之和，加蘭他敏與尼莫地平的最佳劑量配比為2:5。
[0025]表I加蘭他敏與尼莫地平最佳配比的篩選
[0026]
【權利要求】
1.一種復方加蘭他敏制劑，其特征在于:含有藥用劑量的加蘭他敏，藥用劑量的尼莫地平和藥劑學上可接受的載體。
2.如權利要求1所述的一種復方加蘭他敏制劑，其特征在于:所述加蘭他敏的劑量為1-10 mg。
3.如權利要求1所述的一種復方加蘭他敏制劑，其特征在于:所述尼莫地平的劑量為5-40 mg。
4.如權利要求1所述的一種復方加蘭他敏制劑，其特征在于:所述加蘭他敏與尼莫地平的最佳劑量配比為2:5。
5.根據權利要求1-4中任一所述的復方制劑，其特征在于:所述的藥物組合物的劑型為普通片劑、普通膠囊、軟膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊或口服液。
6.如權利要求1-5中任一所述的復方制劑在制備用于治療阿爾茨海默病的用途。
【文檔編號】A61K31/4422GK103446161SQ201210173460
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月30日 優先權日:2012年5月30日
【發明者】史克勇 申請人:史克勇