一種治療痛經的藥物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療痛經的藥物及其制備方法，它是由黃芩總黃酮苷元、微晶纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、滑石粉和聚維酮K30制成；所述片劑工藝方法簡單，易于操作，產品質量穩定可控，藥效好，安全性高，副作用小，能有效治療痛經。
【專利說明】一種治療痛經的藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種治療痛經的藥物及其制備方法，屬于藥品技術的領域。
【背景技術】
[0002]痛經是經期婦女臨床常見病，多發病，特別是青春期少女約有半數以上的人受此痛苦。痛經多發生在排卵周期，而無排卵周期的子宮出血多無疼痛，這是由于排卵后在孕激素的作用下，分泌期的子宮粘膜能合成較多的前列腺素PGF2a，其能刺激子宮肌肉收縮。痛經患者子宮前列腺素PGF2a含量增多，作用于子宮肌層和血管，引起強烈收縮產生疼痛。當前列腺素PGF2a進入血液循環后，還可以引起胃腸道平滑肌收縮，產生惡心、嘔吐和腹瀉諸癥。隨著子宮內膜的脫落，部分前列腺素PGF2a也被靶細胞吸收或破壞，癥狀逐步減輕至消失。我國每年約有1000萬少女進入青春期，痛經發病人數將達數千萬。作為治療手段，西醫臨床上通常采用阿托品、復方顛茄片等解痙藥緩解癥狀，也可以用抗前列腺素作用的藥物如布洛芬、萘普生、消炎痛，以及酮洛芬、祛痛片等進行治療。但以上藥物對胃的刺激性大，且易產生耐藥性及其他不良反應，很多患者由于耐受不了其副作用而不到有效的治療。中藥在治療痛經方面有一定的優勢，其中以溫經化瘀者為多，如逐瘀溫經湯，婦科通經丸、痛經寶、痛經靈沖劑、痛經丸等，這些藥物的生產為解決廣大患者疾苦，起到很好的作用。但以上藥物服用量大，服用時間較長。
[0003]因此，一種服用簡便，安全高效且副作用小的治療痛經的藥物是患者迫切需要的。
【發明內容】

[0004]本發明所要解決的技術問題在于，提供一種治療痛經的藥物及其制備方法。所述治療痛經的藥物具有清熱祛濕、理血止痛的作用，產品質量穩定可控，服用簡便、起效快，藥效好，安全性高，副作用小，能有效治療痛經。
[0005]為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案實現:
一種治療痛經的藥物，按照重量組份計算，由黃芩總黃酮苷元150-170份、微晶纖維素80-90份、預膠化淀粉60-70份、羧甲基淀粉鈉15-25份、交聯聚維酮1_10份、十二烷基硫酸鈉0.1-5份、聚山梨酯80 0.5-5份、滑石粉3-5份和聚維酮K3tl 1-10份制成。
[0006]具體地，所述治療痛經的藥物按照重量組份計算，由黃芩總黃酮苷元160份、微晶纖維素84份、預膠化淀粉62.48份、羧甲基淀粉鈉21份、交聯聚維酮7份、十二烷基硫酸鈉
1.75份、聚山梨酯80 1.22份、滑石粉4.55份和聚維酮K3tl 8份制成。
[0007]所述藥物的劑型為分散片。
[0008]所述分散片的制備方法為:
A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品；`
B、稱取過80-120目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機中混合均勻，得B品；C、將A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水攪拌，制粒，得顆粒，為C品；
D、取C品于60-80°C的溫度下干燥2-4小時，干燥后的顆粒用20-40目篩整粒后，加入交聯聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，壓片，即得。
[0009]具體的，所述分散片的制備方法為:
A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品；
B、稱取過100目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機中混合均勻，得B品；
C、將A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸懼水攬祥，制粒，得顆粒，為C品；
D、取C品于70°C的溫度下干燥3小時，干燥后的顆粒用30目篩整粒后，加入交聯聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，調整片重為0.35g，壓片，即得。
[0010]所制備的片劑每片含漢黃芩素C16H12O5不少于17.5mg。
[0011]所述黃芩總黃酮苷元的制備方法為:取黃芩藥材，粉碎為粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷卻至25-45°C的水，攪拌均勻，加蓋密封，靜置12-36小時取出于55_80°C烘干，照流浸膏和浸膏劑項的滲漉法，加入0.2-2倍量乙醇，攪拌均勻，潤濕裝入滲漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，繼續加至4-20倍量的乙醇滲漉，滲漉液減壓回收至相對密度為1.01-1.04，趁熱加入0.5-3倍量冷水靜置4-18小時，抽濾，粗結晶以適量水洗滌，于55-80°C烘干即得。
[0012]中醫有關痛經的記載，最早見于《金匱要略》，其曰:“帶下，經水不利，少腹滿痛，經一月再見”。《諸病源候論》則首`立“月水來腹痛候”，認為“婦人月水來腹痛者，由勞傷血氣，以至體虛，受風冷之氣客于胞絡，損傷沖任之脈。”，為研究痛經奠下了理論基礎。后世醫家為探索痛經的辯證規律做了進一步探索，《景岳全書.婦人規》曰:“凡婦人經行做痛，挾虛者多，全實者少，即如以可按拒按及經前經后辨虛實，固其大法也，然有氣血本虛而血未得行者亦拒按，故于經前亦常有此癥，此以氣虛血滯無力流通而然”。
[0013]黃芩是中國藥典收載的常用中藥之一，為唇形科植物黃芩Scutellariabaicalensis Georgi的干燥根。其味苦,性寒。歸肺、膽、脾、大腸、小腸經，具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎的功效，用于濕溫、暑溫胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐衄，癰腫瘡毒，胎動不安等。近代研究發現黃芩對子宮平滑肌收縮活動和對子宮前列腺素生成有明顯影響，單味黃芩制劑對原發性痛經有明顯療效。研究發現，黃芩中所含黃芩總黃酮苷元是治療痛經的主要有效成分，本發明以黃芩總黃酮苷元為原料，與微晶纖維素等輔料制成的分散片，具有清熱祛濕、理血止痛的作用，可用于原發性痛經濕熱瘀阻證。癥見:經前或經期小腹刺痛或脹痛拒按，有灼熱感，或伴腰部脹痛，月經不調，血色黯紅、質稠有塊，帶下量多，色黃質稠，或伴有低熱起伏，舌質紅，苔黃或膩，脈弦數或滑數。
[0014]本發明鑒于黃芩生藥中黃酮苷類的含量很高，其苷元的含量卻很低，考慮到黃芩苷類屬于葡萄糖醛類，難以用酸進行水解。為此，本發明通過黃芩自身酶的酶解作用，先將黃芩中大部分苷轉化為苷元，再將酶解后黃芩用乙醇提取與精制，制備出含量達56%以上的黃芩總黃酮苷元，分離出千層紙甲素、漢黃芩素和黃芩素三個有效成分。
[0015]以下是本發明所述藥物工藝及臨床研究結果 實驗例1:輔料篩選試驗
1.輔料性質、用量的調研由于劑型選擇已確定采用分散片技術制備快崩速釋型片劑，因此對制備分散片的主要輔料的特性及用量進行調研。
[0016]1.1輔料性質
制備分散片的主要輔料有三種:優質崩解劑(吸水溶脹度>5g/ml);溶脹輔料(遇水形成高粘度)；粘合劑最好采用有粘合作用又增加釋放度的多功能輔料。
[0017]1.1.1優質崩解劑:
羧甲基淀粉鈉 sodium carboxymethy starch (CMS-Na):溶脹度 14.8g/ml,常用量2-6%，0.5-8%，其特性是可作為片劑崩解劑及粘合劑。
[0018]交聯聚維酮crospovidon(交聯PVP,PVPP):其性質是用作崩解劑,壓成的片劑硬度大，外觀光潔美觀，崩解時限短，溶出速率高，且不會經時而變。具有較低的堆密度約0.26g/ml,易分布均勻，因吸水后不形成膠狀溶液有利溶出。
[0019]低取代羥丙纖維素(L-HPC):多用作崩解劑，并且有粘合作用。它的粗糙結構與顆粒之間有較大的鑲嵌作用，使粘結強度增加，從而提高片劑的硬度和光澤度，對不易成型的藥物可促進其成型，對崩解差的片劑可加速崩解，其作用是隨取代基的增加而提高，取代百分比為1%時，溶脹度為500%，取代百分比為15%時，溶脹度為720%，而淀粉的溶脹度只有180%。一般用量2-5%左右，堆密度0.44g/ml。
[0020]由上可知，CMS-Na具有最大的溶脹度(14.8g/ml )，交聯PVP具有較低的堆密度(約0.26g/ml)易分布均勻，且吸水后不形成膠狀溶液，有利溶出以及不會經時而變等特點，故以上兩種輔料是本發明期望篩選的崩解劑。
[0021]1.1.2溶脹輔料:`
預膠化淀粉(可壓性淀粉):預膠化淀粉的特性是在受壓變形同時有一定氫鍵結合，致使彈性復原率在受壓形成實體的壓力下，迅速下降，之后趨于平緩。預膠化淀粉有自身潤滑性，流動性比淀粉、微晶纖維素好，國產品休止角為36.56°，它具有粘合性，可增加片劑硬度，減少脆碎度，還能加速片劑的崩解和溶出，提高生物利用度，是新的直接壓片輔料，具有粘合、崩解雙重性能，在粉末直接壓片不加粘合劑，無水份，加熱等因素情況下藥物溶出不受陳化時間的影響。用量5-75% (稀釋劑)，堆密度(國產):0.5-0.6g/ml，粒度分布:無大于80目者，大于120目占5%，95%通過120目。
[0022]維晶纖維素:棒狀或顆粒狀的晶體，其分子間存在氫鍵，受壓時氫鍵締合，故具有高度的可壓性，當水分子進入含有微晶纖維素片劑內部，氫鍵即刻斷裂，因此可用作崩解劑，和預膠化淀粉一樣在受壓形成實體時彈性復原率迅速下降，趨于平穩，具有較好的塑性變形能力。休止角51.37° -60.32°微晶纖維素摩擦系數很小，故壓片時一般不需加潤滑劑，但當藥物或其他輔料的含量超過20%時就必須加潤滑劑，微晶纖維素是一種多功能輔料，可以作填充，崩解，助流，粘合劑，用作填充劑用量約10-30%，15-45%。溶脹度3.4ml/g。處方中用量在20%以上有較好的崩解作用。
藥用淀粉(玉米淀粉溶脹度1.3ml/g,馬鈴薯淀粉溶脹度3.4ml/g):在水中加熱至68-720C則糊化，用量一般為干顆粒重20%以上，若用量多則難以干燥，特別是用流化床干燥法更為明顯，壓制的片劑硬度差，且有膨脹傾向，故一般少單獨使用。堆密度0.57g/ml。
[0023]由上可知，可壓性淀粉及微晶纖維素具有良好的可壓性及成型性，與乳糖、淀粉等輔料比較，制出的片劑硬度最大，是本發明期望篩選的填充劑。[0024]1.1.3 粘合劑:
聚維酮Palyvidoue (PVP):PVP為線型N-乙烯基_2_吡咯烷酮的聚合物，它既易溶于水又能溶于一元醇如乙醇，多元醇如丙二醇等，因此在藥劑上為常用的多功能粘合劑，具吸濕性，化學上呈惰性，無毒(大鼠口服LD5(l>100g/kg)，對皮膚，粘膜無刺激，不產生過敏現象，對于疏水性藥物以其水溶液作粘合劑，不但易于均勻濕潤，還能使疏水性藥物顆粒表面具有親水性，增加藥物的溶出度，PVP還可用于流化床噴霧干燥法制粒，常用2-10%PVPK3Q溶液作粘合劑可制得質量高的顆粒。相同濃度的溶液其粘度與PVP分子量成正比。一般采用K值將分子量分級如表I。
[0025]PVP的K值與分子量的關系見表1:
表I
【權利要求】
1.一種治療痛經的藥物，其特征在于:按照重量組份計算，由黃芩總黃酮苷元150-170份、微晶纖維素80-90份、預膠化淀粉60-70份、羧甲基淀粉鈉15-25份、交聯聚維酮1_10份、十二烷基硫酸鈉0.1-5份、聚山梨酯80 0.5-5份、滑石粉3-5份和聚維酮K3tl 1-10份制成。
2.根據權利要求1所述治療痛經的藥物，其特征在于:按照重量組份計算，由黃芩總黃酮苷元160份、微晶纖維素84份、預膠化淀粉62.48份、羧甲基淀粉鈉21份、交聯聚維酮7份、十二烷基硫酸鈉1.75份、聚山梨酯80 1.22份、滑石粉4.55份和聚維酮K3tl 8份制成。
3.根據權利要求1或2所述治療痛經的藥物，其特征在于:所述藥物的劑型為分散片。
4.根據權利要求3所述治療痛經的藥物的制備方法，其特征在于:所述分散片這樣制備: A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品； B、稱取過80-120目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機中混合均勻，得B品； C、將A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水攪拌，制粒，得顆粒，為C品； D、取C品于60-80°C的溫度下干燥2-4小時，干燥后的顆粒用20-40目篩整粒后，加入交聯聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，壓片，即得。
5.根據權利要求4所述治療痛經的藥物的方法，其特征在于:所述分散片這樣制備:所述分散片這樣制備: A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品； B、稱取過100目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機中混合均勻，得B品； C、將A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸懼水攬祥，制粒，得顆粒，為C品； D、取C品于70°C的溫度下干燥3小時，干燥后的顆粒用30目篩整粒后，加入交聯聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，調整片重為0.35g，壓片，即得。
6.根據權利要求4或5所述治療痛經的藥物的制備方法，其特征在于:所述方法制備的片劑每片含漢黃岑素C16H12O5不少于17.5mg0
7.根據權利要求4或5所述治療痛經的藥物的方法，其特征在于:所述黃芩總黃酮苷元的制備方法為:取黃芩藥材，粉碎為粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷卻至25-45°C的水，攪拌均勻，加蓋密封，靜置12-36小時取出于55-80°C烘干，照流浸膏和浸膏劑項的滲漉法，加入.0.2-2倍量乙醇，攪拌均勻，潤濕裝入滲漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，繼續加至4-20倍量的乙醇滲漉，滲漉液減壓回收至相對密度為1.01-1.04，趁熱加入0.5-3倍量冷水靜置.4-18小時，抽濾，粗結晶以 適量水洗滌，于55-80°C烘干即得。
【文檔編號】A61P15/00GK103446238SQ201210178176
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月1日 優先權日:2012年6月1日
【發明者】夏文, 安斯揚, 蔣坤, 吳春玲 申請人:貴州百靈企業集團制藥股份有限公司