一種控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法，在聚合物微球制備過程中，在二氯甲烷油相和/或水相中加入一種外泄橋梁溶劑，在微球固化過程中通過外泄橋梁溶劑帶出二氯甲烷至水相中，最后通過干燥，就能將微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下。本方法高效可控，工藝穩(wěn)定，安全合理，能有效控制微球制劑中二氯甲烷的殘留問題，同時能保持微球完整形態(tài)、高的載藥量和包封率，以及良好的釋放效果。
【專利說明】—種控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]微球是指將藥物溶解或分散于適宜的高分子聚合物輔料，并通過微型包囊技術(shù)制得的微小球狀實體。根據(jù)臨床不同給藥途徑與用途制成各種不同的制劑。一般粒徑在I~250um之間的稱為微球，粒徑0.1~Ium之間的稱為亞微球，而粒徑在10~IOOnm之間的稱為納米球。它可以作為藥物的載體而成為一種新型的給藥系統(tǒng)，因其對特定器官和組織的靶向性、藥物釋放的緩釋性、長效、高效、低毒性等特點，生物可降解長效緩釋注射微球已成為近年來藥物緩控釋制劑研究的一大熱點。
[0003]藥物被制備成微球后，具有如下優(yōu)點:可以控制藥物的釋放速度以達到長效緩釋目的，提高藥物的穩(wěn)定性，增加藥物的靶向性，降低毒副作用，提高療效，可將液態(tài)藥物固態(tài)化以便運輸、應(yīng)用與貯存，減少給藥次數(shù)，提高了病人用藥的順應(yīng)性，可減少復(fù)方藥物的配
伍變化等。
[0004]由于微球具有以上優(yōu)勢，被科研工作者開發(fā)的產(chǎn)品也逐漸增多，例如已經(jīng)上市的利培酮微球、納曲酮微球、米諾環(huán)素微球、醋酸亮丙瑞林微球、醋酸奧曲肽微球等等，F(xiàn)DA以及SFDA等監(jiān)管機構(gòu)對微球產(chǎn)品的安全性也越來越嚴格，由于微球制劑一般都是注射給藥，一旦注射進體內(nèi)也就無法中斷取出，因此需要對微球制劑產(chǎn)品的質(zhì)量進行嚴格控制。然而，目前微球制劑產(chǎn)品的制備工藝過程中，大多需要使用到有機溶劑，如乙酸乙酯、二氯甲烷等，由于二氯甲烷具有溶解能力強、沸點低，易揮發(fā)且在水中溶解度低的特點，是目前微球制劑中研究使用最多，工藝最穩(wěn)定的有機溶劑。同時，二氯甲燒對人和環(huán)境都有一定危害，研究證實二氯甲烷有麻醉作用，在人體內(nèi)積累到一定量后，會損害中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)，為保障藥物質(zhì)量和用藥的安全性，尤其針對注射用制劑，必須將二氯甲烷殘留控制到ICH的最低標準600ppm以下的安全范圍。
[0005]現(xiàn)有關(guān)于微球制劑中二氯甲烷殘留控制的報道，一般都是通過高溫攪拌溶劑揮發(fā)或后期的凍干方法來去除二氯甲烷，如發(fā)明專利CN200810240539.9，葉兵等通過提高乳化溫度至40°C以上并延長攪拌時間來降低二氯甲烷的殘留，雖然將有機溶劑殘留降低下來，但是乳化溫度過高，容易致使胸腺肽α I變性失活，生物活性降低，釋放行為破壞，而且會導(dǎo)致嚴重的不完全釋放現(xiàn)象，這同樣不能保障微球制劑用藥安全。
[0006]也有文獻報道通過減壓升溫加熱方式來去除微球制劑中二氯甲烷，如欒瀚森等(減壓加熱法去除納曲酮微球中殘留二氯甲烷，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，Vol 36(9):545~547)根據(jù)二氯甲烷的沸點較低，但常溫下高分子聚合物分子之間的作用力較大，且結(jié)構(gòu)較緊密，包裹在微球內(nèi)部的二氯甲烷不能很快擴散出來。當溫度高于PLGA的玻璃化溫度(50~55°C)時，聚合物分子之間的結(jié)合力減弱，二氯甲烷較易從內(nèi)部擴散出來，因而殘留量大大降低，所以通過減壓加熱法，經(jīng)65°C IOOPa加熱48h處理后，微球二氯甲烷殘留量可低于0.06%，但微球的形態(tài)、釋放已經(jīng)完全被破壞，突釋很嚴重，這主要是由于聚合物PLGA的玻璃化溫度一般在45~60°C之間，同時制備微球中由于藥物、二氯甲烷等物質(zhì)與聚合物混合存在，致使聚合物微球本身的玻璃化溫度進一步降低，在微球的制備工藝或干燥工藝中，如果處理的溫度接近或高于PLGA的玻璃化溫度，將導(dǎo)致聚合物彈性增加，粒徑增大，或?qū)е挛⑶蛘尺B、破裂或變形，致使微球形態(tài)、突釋以及釋放行為發(fā)生改變，就不能保障微球制劑的用藥安全。
[0007]也有文獻報道嘗試添加保護劑，然后再真空條件下進行程序升溫，利用保護劑防止微球粘連、破裂或變形。如初大豐等(用于治療老年癡呆癥的石杉堿甲長效緩釋微球制劑研究，吉林大學(xué)博士論文，2007年)采用甘露醇作為保護劑，然后程序升溫至60°C真空干燥，可以將二氯甲烷殘留降至600ppm以下，但是其需要加入50%左右的甘露醇作為保護劑，會增大給藥劑量，同時會導(dǎo)致微球膨脹，粒徑增大20%以上，且對釋放仍有影響。
[0008]因此，急需一種行之有效的方法以降低微球制劑中二氯甲烷的殘留，同時保持微球完整形態(tài)、高的載藥量和包封率，以及良好的釋放效果，保障微球制劑的用藥安全。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供了一種控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法，能將二氯甲烷殘留控制在600ppm以下，同時能保持微球完整形態(tài)、高的載藥量和包封率，以及良好的釋放效果。本方法高效可控，工藝穩(wěn)定，安全合理，能有效控制二氯甲烷的殘留問題。
[0010]本發(fā)明的方法如下:
[0011 ] 將一種外泄橋梁溶劑加入到二氯甲烷油相和/或水相中，其中二氯甲烷油相溶有生物可降解聚合物和藥物，接著將二氯甲烷油相與水相混合均勻，乳化攪拌，然后揮干有機溶劑，過濾、收集并洗滌微球，最后將所得微球干燥，得到二氯甲烷殘留在600ppm以下的微球制劑。
[0012]其中，所述外泄橋梁溶劑是指能與二氯甲烷互溶，且在水中有一定溶解度，作為二氯甲烷和水的中間橋梁溶劑，它可將聚合物中的二氯甲烷帶至外水相中，從而降低聚合物中二氯甲烷殘留，所述外泄橋梁溶劑選自C2~C5醇，苯甲醇或它們的混合物，優(yōu)選乙醇，丙二醇，甘油，叔丁醇，丁醇，戊醇，苯甲醇或它們混合物，更優(yōu)選乙醇。其中，加入到二氯甲烷油相中的外泄橋梁溶劑與二氯甲烷油相的體積比為:1: 0.1~1: 100，優(yōu)選1:1~
I: 10 ;加入到水相中的外泄橋梁溶劑與水相的體積比為:1:1~1: 100，優(yōu)選1: 5~I: 20。
[0013]所述藥物是脂溶性藥物，選自納曲酮、利培酮、帕潘立酮、氟維司群、米諾環(huán)素、甲羥孕酮、甲基炔諾酮、石杉堿甲、羅替戈汀、卡氮芥、利福平、他莫西芬、阿苯達唑、地塞米松、吡喹酮或甲基強的松龍。
[0014]所述生物可降解聚合物選自聚乙醇酸，聚乳酸、聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚(脂肪族羧酸)、草酸酯的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)戊烯酮、聚碳酸酯、聚乙縮醛、聚(乳酸-己內(nèi)酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸己內(nèi)酯)或聚酐類，優(yōu)選聚乳酸、聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)或聚己內(nèi)酯。
[0015]上述方法中，所述水相是一種含有一定濃度的乳化劑的水相，乳化劑包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、明膠、羥丙甲基纖維素(HPMC)和吐溫類乳化劑，此外還可以加入一些緩沖鹽或保護劑，比如PH緩沖體系或氧化鎂、氫氧化鋁等保護劑。
[0016]上述方法中，洗滌微球所用溶劑可選用本【技術(shù)領(lǐng)域】中常規(guī)的洗滌溶劑，包括蒸餾水，以及前述提到的外泄橋梁溶劑，優(yōu)選前述提到的外泄橋梁溶劑，最優(yōu)選洗滌溶劑為乙醇。干燥方法包括真空干燥和冷凍干燥等，并且干燥時的溫度控制在45°C以下即可，無需更高的溫度就能將二氯甲烷殘留控制在600ppm以下。
[0017]按照上述方法即可將聚合物微球制劑中二氯甲烷的殘留控制在符合ICH標準的600ppm以下，同時能保持微球完整形態(tài)、高的載藥量和包封率，以及良好的釋放效果，而且該方法操作簡單，高效可控，工藝穩(wěn)定，安全合理，可保障微球制劑的用藥安全。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1表示實施例1和2所得微球的釋放曲線對比
[0019]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的描述。必須說明，以下實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。
【具體實施方式】:
[0020]本發(fā)明聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的測定方法是參考氣相色譜法(中國藥典2010版附錄VE) ;二氯甲烷等有機溶劑采用毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法，F(xiàn)ID檢測器檢測。如不能采用頂空進樣方法進行測定的溶劑，如苯甲醇等有機溶劑就采用直接進樣法測定。
[0021]此外，關(guān)于系統(tǒng)適應(yīng)性、頂空條件的選擇、檢測器的選擇、內(nèi)標的選擇等可參考中國藥物附錄中“殘留溶劑測定方法”。另可根據(jù)需要進行專屬性、定量限、檢測限、線性、準確度、耐藥性等方法學(xué)進行驗證 。
[0022]以下實驗分別考察未加外泄橋梁溶劑和加入外泄橋梁溶劑，以及所加外泄橋梁溶劑的種類對微球中二氯甲烷殘留溶劑的影響。
[0023]實施例1
[0024]處方:
[0025]利培酮3g
[0026]PLGA 75255A 3g
[0027]二氯甲烷15ml
[0028]制備工藝:在常溫下將3g PLGA 75255A和3g利培酮加至15ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入到3L含1% PVA的水相中用高剪切乳化分散機進行乳化攪拌4min(轉(zhuǎn)速900rpm),接著以IOOrpm慢速攪拌4h,揮干二氯甲燒,過濾、收集并用10%乙醇洗漆微球,于45°C凍干。凍干后按微球制劑質(zhì)量評價測定外觀形態(tài)、含量、包封率、釋放等。
[0029]實施例2
[0030]處方:
[0031]利培酮3g

PLGA 7525 5A 3g

二氯甲烷15ml
苯甲醇3ml
[0032]制備工藝:在常溫下將3g PLGA 75255A和3g利培酮溶于15ml 二氯甲烷，并加入3ml苯甲醇，充分混合后加入到3L含1% PVA的水相中用高剪切乳化分散機進行乳化攪拌4min (轉(zhuǎn)速900rpm),接著以IOOrpm慢速攪拌4h,揮干二氯甲燒,過濾、收集并用10%乙醇洗滌微球，于45°C凍干(凍干條件同實例I)。凍干后按微球制劑質(zhì)量評價測定外觀形態(tài)、含量、包封率、釋放等。
[0033]實施例3
[0034]處方:
[0035]
利培_2^

PLGA 7525 5A 3g
一?田檢I《州1.—-? ^T1 )9Χχ1)Π11
[0036]
苯甲醇9ml
[0037]制備工藝:在常溫下將3g PLGA 75255A溶于15ml 二氯甲烷，2g利培酮溶于9ml苯甲醇，完全溶解后混合均勻，加入到3L含1% PVA和5%苯甲醇的水相中用高剪切乳化分散機進行乳化攪拌4min(轉(zhuǎn)速900rpm),接著以IOOrpm慢速攪拌4h,揮干二氯甲燒,過濾、收集并用5%苯甲醇洗滌微球，于30°C凍干。凍干后按微球制劑質(zhì)量評價測定外觀形態(tài)、含量、包封率、釋放等。
[0038]實施例4
[0039]處方:
[0040]
利培酮2g

PLGA 75255A 3g
二氯甲烷15ml
乙醇15mi
[0041]制備工藝:在常溫下將3g PLGA 75255A和2g利培酮溶于15ml 二氯甲烷，加入15ml乙醇，完全混合均勻，然后加入 到3L含1% PVA和10%乙醇的水相中用高剪切乳化分散機進行乳化攪拌4min(轉(zhuǎn)速900rpm),接著以IOOrpm慢速攪拌4h,揮干二氯甲燒,過濾、收集并用10%乙醇洗滌微球，于40°C凍干。凍干后按微球制劑質(zhì)量評價測定外觀形態(tài)、含量、包封率、釋放等。
[0042]實施例5
[0043]處方:
[0044]米
【權(quán)利要求】
1.一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，該方法包括:將溶有生物可降解聚合物和藥物的二氯甲烷油相與水相混合均勻，然后乳化攪拌，接著揮干有機溶劑，過濾、收集并洗滌微球，最后將所得微球干燥，其特征在于:在所述二氯甲烷油相和/或水相中還加入了一種選自C2~C5醇，苯甲醇或它們的混合物的外泄橋梁溶劑；所述藥物是脂溶性藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，其特征在于:所述外泄橋梁溶劑選自乙醇，丙二醇，甘油，叔丁醇，丁醇，戊醇，苯甲醇或它們混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，其特征在于:所述外泄橋梁溶劑選自乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，其特征在于:加入到二氯甲烷油相中的外泄橋梁溶劑與二氯甲烷油相的體積比為I: 0.1 ~1: 100。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，其特征在于:加 入到二氯甲烷油相中的外泄橋梁溶劑與二氯甲烷油相的體積比為1:1 ~1: 10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，其特征在于:加入到水相中的外泄橋梁溶劑與水相的體積比為1:1~1: 100。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，其特征在于:加入到水相中的外泄橋梁溶劑與水相的體積比為1: 5~1: 20。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種將聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留控制在600ppm以下的方法，其特征在于:所述生物可降解聚合物選自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚(脂肪族羧酸)、草酸酯的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)戊烯酮、聚碳酸酯、聚乙縮醛、聚(乳酸-己內(nèi)酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸己內(nèi)酯)或聚酐類。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法，其特征在于:所述生物可降解聚合物選自聚乳酸、聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物或聚己內(nèi)酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法，其特征在于:所述脂溶性藥物選自納曲酮、利培酮、帕潘立酮、氟維司群、米諾環(huán)素、甲羥孕酮、甲基炔諾酮、石杉堿甲、羅替戈汀、卡氮芥、利福平、他莫西芬、阿苯達唑、地塞米松、吡喹酮或甲基強的松龍。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種控制聚合物微球制劑中二氯甲烷殘留的方法，其特征在于:所述的干燥是在45°c以下進行的。
【文檔編號】A61K9/16GK103462901SQ201210189655
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年6月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日
【發(fā)明者】蘇正興, 王端統(tǒng), 曹金全, 詹新安 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司