專利名稱：水溶性鉑配合物在制備防治腫瘤藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種預防和治療腫瘤藥物的用途，特別是涉及一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途。
背景技術：
癌癥是由于細胞的DNA在一定條件下產生突然變異，形成細胞分裂失控，從而產生不斷地增殖和轉移最后導致宿主死亡的疾病。作為預防和治療癌癥的藥物主要分為細胞 DNA烷化劑，細胞代謝拮抗劑，抗腫瘤抗生素，植物堿，金屬鉬配合物，以及天門冬酰胺酶制劑和荷爾蒙治療劑等。幾乎所有的抗腫瘤藥物，其目的在于在短時間內有效地阻止細胞的快速分裂，因此往往在區分正常細胞和腫瘤細胞方面很難達到高選擇性地殺傷癌細胞的目的。鉬類抗癌藥是腫瘤預防和治療領域具有代表性的一類藥物。其屬于細胞周期非特異性藥物，對實體瘤，惡性上皮腫瘤，淋巴瘤以及生殖細胞腫瘤等都具有預防和治療功效。目前世界上廣泛應用于臨床預防和治療的具有代表性的鉬類抗癌藥主要有，順鉬，卡鉬和奧沙利鉬。順鉬是歷史最悠久臨床應用時間最長的鉬類抗癌藥((1)，Peyrone M. AnnChemie Pharm (1845),51:129 ； (2), Rosenberg, B. &Van Camp, L. ;Krigas, T. (1965),"Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products froma platinum electrode", Nature 205(4972) :698 - 699),自 1978 年美國 FDA 批準順鉬作為抗腫瘤藥上市以來對它的作用機理的研究已經非常透徹，這也帶動了鉬類有機金屬化合物在腫瘤醫學領域的應用和發展，對具有新的分子結構的鉬類抗腫瘤藥物的設計開發奠定了基礎。鉬類上市藥物普遍存在水溶性極低的特性，給藥品制劑的穩定性和臨床應用帶來了很多的不利影響，比如很難把他們順利地配制成一種方便合適的劑型。臨床鉬類抗腫瘤藥物順鉬，卡鉬和奧沙利鉬的水溶性分別為I毫克/毫升，17毫克/毫升以及6毫克/毫升，藥物如此低的水溶性加之藥物本身與身體內各種堿基等親核體的高反應性，導致了此類藥物具有不可避免的致命缺點一嚴重的腎毒性等副作用以及臨床制劑的穩定性問題((I)，Canetta R, Rozencweig M, Carter SK.，Carboplatin:theclinical spectrum to date. , Cancer Treat Rev. (1985)，Sep;12 Suppl A:125-36;
(2), Knox,RJ et al，Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinumdrugs : evidence that cis-diamminedichloroplatinum (II)and cis-diammine- (I，
1-cyclobutanedicarboxylato)platinum (II) differ only in the kinetics of theirinteraction with DNA. , Cancer Res. (1986)，Apr;46:1972-9; (3) , Overbeck, T, etal. 〃A comparison of the genotoxic effects of carboplatin and cisplatin inEscherichia Coli'Mutation Research/DNA Repair. (1996)，Volume:362，Issue:3，April
2,pp.249-259; (4)，Schnurr，B.，Gust，Ronald."Investigations on the decompositionof carboplatin in infusion solutions". Mikrochimica Acta. (2002)，Volume:140，Issue: 1-2, August, pp. 69 - 76)。研究表明，鉬類抗腫瘤藥不僅單獨使用時能夠對癌細胞DNA形成有效傷害，為了進一步增強此類藥物的藥效或者減低其對身體可能產生的毒副作用，鉬類藥物與其他化療成分配合使用來進行臨床預防和治療的方法也被廣泛應用。例如，順鉬與氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物配合使用能夠增強抗癌療效的例子廣為人知Cancer Chemotherapy andPharmacology, Vol. 32, pl67, 1993。順鉬與氟尿喃唳類抗腫瘤藥物配合使用能夠增強抗腫瘤療效的藥理學機理是由于順鉬會減少蛋氨酸(Methionine)向細胞內部的轉運，從而形成細胞內蛋氨酸缺乏而誘導細胞合成蛋氨酸，由此產生還原型葉酸在細胞內的積蓄和濃度上升。由于5-氟尿嘧啶的代謝產物與還原型葉酸能夠與胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶形成三分子共價鍵結合，最終導致胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶的作用受到抑制從而妨礙細胞DNA的復制與合成。基于這種機理，衍生出了順鉬與氟尿嘧啶類化療藥物配合用來預防和治療各種固形腫瘤的臨床預防和治療方法。癌i化學療法、Vol. 18,p403, 1991;癌i化學療法，Vol.27,p832, 2000;Investigational New Drugs Vol. 18，p315, 2000。
然而，如上所述迄今所開發的鉬類抗腫瘤藥物，例如順鉬，卡鉬以及奧沙利鉬等均存在毒副作用極強以及水溶性極低的特性。迄今開發的低水溶性鉬類藥物在血液中的滯留時間過長以及很難被腎臟排除，是導致此類藥物腎臟毒副作用的主要因素。解決鉬類藥物水溶性問題是目前世界上鉬類抗癌藥研發領域專注的最重要課題之一(Galanski, Markus;Keppler, Bernhard K Searching for the Magic Bullet:Anticancer Platinum DrugsWhich Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue. Anti-Cancer Agents inMedicinal Chemistry, (2007)，7，55-73)

發明內容
本發明的目的是提供一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途。本發明的第二個目的是提供含一種水溶性鉬配合物的組合物在制備防治腫瘤藥物的用途。本發明的技術方案概述如下一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途，其特征是所述水溶性鉬配合物如式(I)所示
權利要求
1.一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途，其特征是所述水溶性鉬配合物如式(I)所示
2.根據權利要求I所述的用途，其特征是所述R選自下述單糖基，單糖I-位取代為a或者P或者兩者的混合物
3.根據權利要求I所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環己二胺，反式-(13，25)-環己二胺，順式_ (1尺，25)-環己二胺，順式_ (1S，2R)_環己二胺，消旋反式-1，2-環己二胺或消旋順式-1，2-環己二胺。
4.根據權利要求I所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環己二胺。
5.含水溶性鉬配合物的組合物在制備防治腫瘤藥物的用途，其特征是所述組合物由水溶性鉬配合物與下述至少一種活性組分組成順鉬，反鉬，反式-二氨基四氯化鉬，卡鉬，奧沙利鉬，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，替加氟尿嘧啶，吉西他濱，卡培他濱，氯法拉濱，替莫唑胺，法呢酰基轉移酶抑制劑Ionafarnib，厄洛替尼，索拉非尼，舒尼替尼，伊馬替尼，埃羅替尼，硼替佐米，吉馬替康，威保唳，長春瑞濱Vinorelbine,亞葉酸,多柔比星,紫杉醇,多西他賽，及其衍生物，他莫昔芬，雷洛西芬，坦螺旋霉素，伊立替康；所述水溶性鉬配合物如式(I)所示
6.根據權利要求5所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環己二胺，反式-(13，25)-環己二胺，順式_ (1尺，25)-環己二胺，順式_ (1S，2R)_環己二胺，消旋反式-1，2-環己二胺或消旋順式-1，2-環己二胺。
7.根據權利要求6所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環己二胺。
8.根據權利要求5所述的用途，其特征是所述活性組分為5-氟尿嘧啶和亞葉酸至少一種。
9.根據權利要求I或5所述的用途，其特征是所述腫瘤為人肺癌，人大腸癌，人頭頸癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宮頸癌，人白血病，人淋巴癌，人皮膚癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。
10.根據權利要求9所述的用途，特征是所述腫瘤為人大腸癌。
全文摘要
本發明公開了一種水溶性鉑配合物在制備防治腫瘤藥物的用途，所述水溶性鉑配合物如式(I)所示實驗證明一種水溶性鉑配合物能預防和治療哺乳動物癌癥，如預防或治療哺乳類動物的肺癌，大腸癌，頭頸癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮頸癌，白血病，淋巴癌，皮膚癌，胰腺癌，肝癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，男性生殖器癌，骨癌等。特別是可以預防和治療人肺癌，人大腸癌，人頭頸癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宮頸癌，人白血病，人淋巴癌，人皮膚癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。
文檔編號A61P35/00GK102716146SQ201210206009
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月20日 優先權日2011年6月24日
發明者劉陽, 王以強 申請人:天津谷堆生物醫藥科技有限公司