專利名稱：15-芐亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及穿心蓮內酯衍生物的藥物用途，具體涉及化合物為15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應用，屬于藥物化學領域。
背景技術：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是以 持續高血糖為其基本生化特征的一種與遺傳因素及多種環境因素相關的慢性全身性代謝性疾病，主要是由于體內胰島素分泌絕對缺少或由于身體對胰島素的需求量增多而造成的胰島素相對不足，或由于胰島素抵抗，從而導致以糖代謝紊亂為主的糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂的一種綜合病癥。可分為胰島素依賴型糖尿病(I型，即IDDM)和非胰島素依賴型糖尿病(II型，即NIDDM)，其中II型患者占糖尿病病例的80%以上。當今，全世界有糖尿病患者約I. 3億，中國居第二位。世界衛生組織將其列為三大疑難病之一，已經成為僅次于癌癥和心腦血管疾病的危害人類健康的第三大非傳染病，也是世界范圍內發病率和病死率最高的五種疾病之一，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。臨床常用的治療糖尿病藥物按作用機制主要分為胰島素分泌促進劑(如磺酰脲類藥物格列苯脲、格列吡嗪等)、胰島素增敏劑(如雙胍類藥物苯乙雙胍、二甲雙胍等)、a-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇等)，以及胰島素制劑和一些促進葡萄糖代謝、利用的藥物。其中，磺酰脲類藥物會導致低血糖，雙胍類藥物可能發生乳酸中毒。對于II型糖尿病的治療，傳統的磺酰脲類和雙胍類口服降糖藥物療效有限，并且無法根本阻止胰島P細胞的進一步壞死，導致胰島素依賴。臂HAndrographispaniculata (Burm. f. ) Nees 為爵床科植物，有清熱解毒、消炎、涼血消腫、保肝等作用。穿心蓮內酯(AndrOgrapho I i de )系自穿心蓮中提取得到的二萜內酯類有效成分之一。在印度和馬來西亞穿心蓮內酯被廣泛地用于治療糖尿病。MariamA.等[J Nat Med, 2007, 61(4) :422-429]發現口服穿心蓮乙醇提取物可有效地降低鏈脲菌素(STZ)誘導糖尿病大鼠的血糖水平，而不會導致正常大鼠低血糖，但穿心蓮內酯(40mg/kg, 口服給藥)并沒有降糖作用。Zhang XF等[Clin Exp Pharmacol Physiol, 2000,27(5-6) : 358-368]也報道口服穿心蓮乙醇提取物可有效地降低糖尿病大鼠的血糖水平。Yu BC等[Planta Medica，2003，69 (12) : 1075-1079]研究則表明口服穿心蓮內酯不僅可以降低STZ誘導糖尿病大鼠的血糖水平，而且有效劑量為I. 5 mg/kg的穿心蓮內酯能夠顯著地抑制正常大鼠血糖的升高，實驗證明穿心蓮內酯能夠通過增加葡萄糖的利用來降低缺乏胰島素的糖尿病大鼠的血糖水平。Zhang ZJ等人[Journal of Translational Medicine2009，7:62]報道穿心蓮內酯衍生物 AL-1 (Andrographolide-lipoic acid conjugata)(分別經口給予濃度為20、40、80mg/kg)能夠有效地降低血糖，增加胰島素水平，修復胰島^細胞，并且能夠刺激4型葡萄糖轉運蛋白對葡萄糖的跨膜轉運。暨南大學在其申請的題為“穿心蓮內酯和黃連素組合及其應用”的專利(CN102151260A)和題為“穿心蓮內酯及其在制藥中的應用”的專利(CN 101125850A)中，對穿心蓮內酯及其衍生物在降血糖等方面的用途進行了保護。煙臺靶點藥物研究有限公司在其申請的題為“含穿心蓮內酯衍生物的藥物組合物及其制備方法與用途”的專利(CN101284003A)中，涉及該乳劑藥用組合物在制備一氧化氮生成過量疾病藥物中的用途。印度雷迪實驗室有限公司申請了題為“具有抗腫瘤活性的化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥物組合”的專利(CN1416428A)，其中提及的穿心蓮內酯衍生物適用于治療和/或預防胰島素耐藥、葡萄糖耐量障礙、體重下降等疾病。綜上，能夠有效治療糖尿病的穿心蓮內酯衍生物具有良好的應用開發前景。本發明人在前期研究中(CN1978437 ；CN100999520 ；CN100999535;CN101003527)打破傳統的結構修飾模式，獲得了大量結構新穎的化合物。本發明人已對該類化合物在抗腫瘤、抗炎，以及抗HBV、保肝等方面的應用申請了專利保護，目前進一步對15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物及其3，19酯化物進行優選，篩選具有降血糖作用的化合物。

發明內容
本發明人在前期研究成果的基礎上，發現通式I結構的穿心蓮內酯衍生物具有顯著的預防和治療糖尿病的作用。為此，本發明的目的在于提供一種能夠改善和調節血糖水平，對糖尿病患者有顯著效果的藥物，即15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備降血糖藥物中的應用。15_節亞基-14-脫氧_11，12_脫氧穿心蓮內酷衍生物具有通式I所不結構。
R權利要求
1.結構如通式I所示的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其作為活性成份用于制備治療或預防糖尿病的藥物，
2.如權利要求I所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的化合物為=R1為氫；R2為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；R3、R4各自為氫。
3.如權利要求I所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的化合物為=R1為氫；R2為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基；R3、R4各自為OTR5 ；R5=3-吡啶基。
4.如權利要求I所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的化合物為以下其中之一A: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=H ；B: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=COR5, R5=3-C5H4N 。
5.如權利要求1-4其中之一所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其作為活性成份或與其它藥物組合，與制藥中可以接受的輔助和/或添加成份混合后，按常規的制藥方法和工藝要求，制成用于治療或預防糖尿病的口服型制劑、注射型制劑藥物。
6.如權利要求5所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，口服型制劑為片劑、丸劑、膠囊、沖劑或糖漿；注射型制劑為注射液或凍干粉針劑型。
7.如權利要求5所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其用于制備預防或治療I型或II型糖尿病藥物中。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體為結構如下的一系列穿心蓮內酯衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應用。本發明通過建立鏈脲菌素(STZ)誘導的糖尿病小鼠模型，證實該類化合物具有顯著的降血糖作用，為糖尿病的預防及治療提供了一種新的藥物來源。通式1。
文檔編號A61P3/10GK102716122SQ20121022632
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月3日 優先權日2012年7月3日
發明者劉宏民, 吳振偉, 宋靖慧, 巫鳳娟, 徐海偉, 戴桂馥, 楊妍, 柳孟嬌, 王亞楠, 蔣志雯, 虞靜, 趙靖, 韓偉, 魏明明 申請人:鄭州大學