專利名稱：預防中風復發的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及預防中風發作和/或復發的組合物，其含有至少二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)(下文縮寫為 EPA-E)。
背景技術：
中風被定義為其中意識的受損和神經病癥狀是由腦血管疾病如腦內出血和腦梗死急性引起的病理狀態，根據Ministry of Health, Labor and Welfare公開的報道，中風 是2004年日本死亡的第三常見的病因。即使患者足夠幸運逃脫了死亡，后作用常常是很嚴重的以致患者的生活質量是大大地受損。此外，中風發作是伴隨其復發的高風險。因此，中風已經成為公眾關注的問題。
中風與高血壓的關聯已知很長時間，血壓控制得到提倡并通過使用各種抗高血壓藥實踐以預防中風的發作或復發。因此，腦內出血類型的中風的死亡率必定降低。
然而，隨著飲食的西洋化，由此引起的遭受所謂“生活方式有關疾病”如糖尿病、高脂血癥和高血壓痛苦的患者增加，日本的中風類型已經改變,如今日本的中風是由約80%腦梗死、約15%腦內出血和約5%蛛網膜下腔出血組成。因為腦梗死是隨著飲食的西洋化而增力口，關注生活方式有關的疾病中的高脂血癥，倡導動脈硬化性疾病即心肌梗死、腦梗死等通過改善膽固醇特別是低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)(也稱為壞膽固醇)進行預防。以此作為背景，使用3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA RI)(所謂的具有強降低血膽固醇作用的“他汀類藥物”)的各種臨床試驗(例如，KLIS、PATE、J-LIT)已經在日本進行，腦梗死發病預防中的他汀的確定效力已經提出。然而，對于中風二級預防的有效性，即，預防其復發，迄今為止結果沒有令人滿意。具有改善高脂血癥作用的其他示例性化合物是多不飽和脂肪酸。多不飽和脂肪酸是定義為這樣的脂肪酸，其在一個分子中包括兩個或多個碳-碳雙鍵，而且多不飽和脂肪酸基于雙鍵的位置被分類成《_3脂肪酸、《-6脂肪酸等。《-3多不飽和脂肪酸包括a-亞麻酸、二十碳五烯酸(icosapentaenoic acid) (EPA)及二十二碳六烯酸(DHA),而《-6多不飽和脂肪酸包括亞油酸、Y-亞麻酸及花生四烯酸。多不飽和脂肪酸是衍生自天然產物，顯示了各種作用包括抗動脈硬化作用、血小板聚集抑制作用、降血脂作用、抗炎作用、抗腫瘤作用和中樞作用，因為其高度安全性，它們可以摻入各種食品中作為健康食品或藥物銷售。已經報道，通過給藥EPA的乙酯(EPA-E)和DHA的乙酯(DHA-E)的混合物、《 _3多不飽和脂肪酸3. 5年降低了心肌梗死病史患者的死亡率(專利文獻I)。然而，此參考文獻沒有公開或提出EPA-E或DHA-E是否預防中風發作和/或復發。已經提出，給藥含EPA和DHA的魚油應該預防顯示了向腦部供應血液的動脈的動脈粥樣硬化的患者的腦損傷(專利文獻2)。然而，此參考文獻組織學上觀察到經受頸動脈內膜切除術的患者的頸動脈中的斑點，但是未能證明對于預防腦損傷和/或中風發作的作用。近來，基于動物實驗的結果和小規模臨床發現，已經計劃和完成了很多大規模臨床試驗以便檢查是否各種證明具有改善生活方式有關的疾病的某些效應的藥物能夠預防人的動脈硬化性疾病。然而，迄今為止，結果不是如期望的，特別是中風的二級預防仍然在反復試驗階段。高純度的EPA-E在日本是商業上可得 到的,商品名Epadel和Epadel S (由MochidaPharmaceutical Co.，Ltd.生產)為高脂血癥的治療藥。已經報道，當這種高純度EPA-E是以進餐之后立即口服給藥，每次給藥600mg的劑量且每日三次口服給藥(當甘油三酯(TG)是異常時，劑量是增加至每次給藥900mg且每日3次，取決于異常的程度)，血清總膽固醇(T-Cho)濃度減少3-6%,血清TG減少14-20% (非專利文獻I)。在American College ofCardiology 2005Annual Meeting中也報道了，基于這樣的作用，高純度EPA-E將期望具有改善高脂血癥患者的心血管病的作用，與他汀聯合的其用途對于抑制大規模臨床試驗中的心臟病是有效的(非專利文獻2和3)。然而，這些出版物沒有公開或提出EPA-E預防中風的發病和/或復發。
[專利文獻 1]W0 00/48592 (JP 2002-537252A)。
[專利文獻 2]W0 03/92673 (JP 2005-529903A)。
[非專利文獻 I] Drug Interview Form“EPA preparation, Epadel capsule 300”, 2002年7月和2004年2月修訂，2004年12月第21版；第21-22頁。
[非專利文獻 2]Medical Tribune, 2005 年 11 月 17 日出版,Feature Article Part 3,第75-76頁。
[非專利文獻 3] Circulation，第 112 卷(21 期)，第 3362-3363 頁，2005 年。

發明內容
發明概述
本發明解決的問題鑒于中風仍然是死亡的一個主要病因的情形，一個嚴重的問題是，中風的很多案例仍然不可能通過HMG-CoA RI治療預防。本發明的一個目的是提供預防中風發作和/或復發的組合物。
解決問題的方式為了解決上述問題，本發明的發明人進行了廣泛地研究，并發現EPA-E具有預防中風發作和/或復發的效果，特別是預防中風發病之后6個月以后的患者的中風復發。本發明是基于這樣的發現完成的。因此，本發明包括以下
(1)預防中風發作和/或復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E;更具體
地，
(2)預防高脂血癥患者的中風發作和/或復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少 EPA-E ；
(3)預防具有中風病史的患者的中風復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E ；
(4)預防中風發病之后6個月以后的患者中風復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E ；
(5)根據(1)-(4)任一項的組合物，其中在脂肪酸及其衍生物的總量中EPA-E的比例是96. 5%重量或更多；
(6)根據(1)-(5)任一項的組合物，其中EPA-E以0.3g/天-6. Og/天的劑量口服給藥；
(7)根據(1)-(6)任一項的組合物，其中組合物是與HMG-CoARI聯合使用；
(8)根據(1)-(7)任一項的組合物，其中組合物對于從給藥開始3年之后的中風復發具有極好預防效果； (9)根據(1)-(8)任一項的組合物，其中給藥的受治療者是血清TG/HDL-C比例為3.75或更高的患者；
(10)一種預防中風發作和/或復發的方法，其中給藥根據(1)-(9)任一項的組合物；
和
(11)EPA-E在制備(1)-(9)任一項的組合物中的用途。
發明效果如上述的含有作為其有效成分的至少EPA-E的本發明的組合物是用于預防中風發作和/或復發。特別地，本發明的組合物是期望有效預防高脂血癥患者中的中風發作和/或復發，所述患者已經用HMG-CoARI治療，特別是用于預防中風發作之后6個月以后的患者的中風復發。
當本發明的組合物是與HMG-CoA RI聯合使用時，其效果是進一步協同增強，這種聯合使用是期望進一步增加預防中風發作和/或復發的效果，特別是用于預防中風發作之后6個月以后的患者的中風復發。因此，與HMG-CoA RI聯合的該組合物的這種用途是臨床有利的。


附圖的簡要說明圖I是通過在Y軸上標繪中風的發病率和在X軸上標繪試驗開始之后的時間而制得的EPA-E組和對照組的圖。
圖2是通過在Y軸上標繪中風的發病率和在X軸上標繪試驗開始之后的時間而制得的患者的EPA-E組和對照組的圖，所述患者的血清TG/HDL-C比在登記時是3. 75或更高，且血清TG值在登記時低于400mg/dL。
優選實施方案的描述接著，對本發明進行詳細描述。
本發明的第一個實施方案是關于預防中風發作和/或復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E。可供選擇地，本發明的第一個實施方案是關于預防中風發作和/或復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。其發作和/或復發是要得到預防的中風包括全部病理狀態，其中意識的受損和神經病癥狀是由腦血管疾病急性引起的，實例包括,具體是腦內出血(高血壓腦內出血等等)、腦梗死、短暫性局部缺血發作、蛛網膜下腔出血、腦血栓形成(動脈粥樣化血栓形成的腦梗死等等)、腦栓塞(心源性腦栓塞等等)及腔隙梗塞。給藥的受治療者包括需要預防中風發作的任何人，實例尤其包括高脂血癥的患者。只要達到本發明預期的效果，組合物的總脂肪酸中EPA-E含量以及組合物的劑量不是特別受限，高純度的EPA-E是優選的，例如總脂肪酸及其衍生物中EPA-E的比例優選是40 %重量或更多，更優選是90 %重量或更多，而更優選是96. 5 %重量或更多。就EPA-E而言，組合物的每日劑量典型地是0. 3-6. Og/天，優選是0. 9-3. 6g/天，而更優選是I. 8-2. 7g/天。優選包含在組合物中的其他脂肪酸的實例是《_3多不飽和脂肪酸，尤其是DHA-E。當DHA-E包含在組合物中時，EPA-E/DHA-E的組成比例、總脂肪酸中的EPA-E和DHA-E的含量(下文提及為(EPA-E+DHA-E))，EPA-E+DHA-E的劑量不是特別限制的，只要達到本發明預期效果，EPA-E/DHA-E的組成比例優選是0. 8或更多，更優選是I. 0或更多，而更優選是I. 2或更多。高純度的EPA-E+DHA-E是優選的，例如，總脂肪酸及其衍生物中EPA-E+DHA-E的含量優選是40 %重量或更多，更優選是80 %重量或更多，而更優選是90 %重量或更多。就EPA-E+DHA-E而言，每日劑量典型地是0. 3-10g/天，優選是0. 5_6g/天，而更優選是l_4g/天。其他長鏈飽和脂肪酸的含量優選是低的，在長鏈不飽和脂肪酸中《_6脂肪酸的含量， 尤其是花生四烯酸的含量，優選是低于2%重量，更優選是低于1%重量。本發明的第二個實施方案是關于預防高脂血癥患者的中風發作和/或復發的組合物，其含有至少EPA-E。可供選擇地，本發明的第二個實施方案是關于預防高脂血癥患者的中風發作和/或復發的組合物，其含有至少EPA-E和/或DHA-E。本發明的第三個實施方案是關于預防有中風病史的患者的中風復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E。可供選擇地，本發明的第三個實施方案是關于預防有中風病史的患者的中風復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。
在本發明的第二和第三個實施方案中，還有在下述的本發明第四(forth)至第十四個實施方案中，關于中風的類型、總脂肪酸中EPA-E的比例、總脂肪酸中EPA-E+DHA-E的比例、EPA-E/DHA-E的組成比例，每日劑量及其他長鏈脂肪酸的比例等的優選的代表是與上述的本發明第一個實施方案中的那些相同。本發明的第四個實施方案是關于預防中風發作之后6個月以上的患者的中風復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E。可供選擇地，本發明的第四個實施方案是關于預防中風發作之后6個月以上的患者的中風復發的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。在此實施方案中，關于中風的類型、總脂肪酸中EPA-E的比例、總脂肪酸中EPA-E+DHA-E的比例、EPA-E/DHA-E的組成比例，每日劑量及其他長鏈脂肪酸的比例等的優選的代表與本發明第一個實施方案中的那些相同。給藥的受治療者是中風最近發作之后6個月以上并度過了中風的急性期的患者。本發明的第五個實施方案是關于具有極好預防其給藥開始3年之后的中風復發效果的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E。具體地，向有中風病史的患者連續給藥預防中風發作和/或復發的含有至少EPA-E作為其有效成分的組合物至少3年，與沒有給藥EPA-E的對照組相比，降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少15%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少30%。特別地，當受治療者是其血清TG/HDL-C比例為3. 75或更高的患者，連續給藥預防中風發作和/或復發的含有至少EPA-E作為其有效成分的組合物至少3年，與沒有給藥EPA-E的對照組相比，降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少20%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少40%。可供選擇地，本發明的第五個實施方案是關于具有極好預防其給藥開始3年之后的中風復發效果的組合物，其含有作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。事實上，向有中風病史的患者連續給藥含有作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的組合物至少3年，與沒有給藥EPA-E和/或DHA-E的對照組相比，降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少15%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少30%。特別地，當受治療者是其血清TG/HDL-C比例為3. 75或更高的患者，連續給藥預防中風發作和/或復發的含有作為其有效成分的至少EPA-E的組合物至少3年，與沒有給藥EPA-E和/或DHA-E的對照組相比，降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少20%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少40%。本發明的第六個實施方案是關于預防中風發作和/或復發的組合物，所述組合物含有作為其有效成分的至少EPA-E，并與HMG-CoARI聯合連續給藥至少3年，與沒有給藥EPA-E的對照組相比，降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少15%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少30%。特別地，當受治療者是其血清TG/HDL-C比例為3. 75或更高的患者，連續給藥預防中風發作和/或復發的組合物至少3年，所述組合 物包含與HMG-CoA RI聯合的作為其有效成分的至少EPA-E，與沒有給藥EPA-E的對照組相t匕，具有降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少20%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少40%的效果。可供選擇地，本發明的第六個實施方案是關于預防中風發作和/或復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E,并與HMG-CoA RI聯合連續給藥至少3年，與沒有給藥EPA-E和/或DHA-E的對照組相比，具有降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少15%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少30%的效果。特別地，當受治療者是其血清TG/HDL-C比例為3. 75或更高的患者，連續給藥預防中風發作和/或復發的組合物至少3年，所述組合物包含與HMG-CoA RI聯合的作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，與沒有給藥EPA-E和/或DHA-E的對照組相比，具有降低了在從給藥開始起第3年的中風的發病率至少20%，降低了在從給藥開始起第4或5年的中風發病率至少40%的效果。本發明的第七個實施方案是關于一種預防中風發作和/或復發的方法，其包括連續給藥包含作為其有效成分的至少EPA-E的組合物至少3年。可供選擇地，本發明的第七個實施方案是關于一種預防中風發作和/或復發的方法，其包括連續給藥包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的組合物至少3年。本發明的第八個實施方案是關于預防患者的受治療者的中風發作和/或復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是I或更高，優選是2或更高，更優選是3. 75或者更高的患者。可供選擇地，本發明的第八個實施方案是關于預防患者的受治療者的中風發作和/或復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，所述受患者是其血清TG/HDL-C比是I或更高，優選是2或更高，更優選是3. 75或者更高的患者。本發明的第九個實施方案是關于預防高脂血癥患者的中風復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E。可供選擇地，本發明的第九個實施方案是關于預防高脂血癥患者的中風復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。在本發明第九實施方案中，關于中風的類型、總脂肪酸中EPA-E的比例、總脂肪酸中EPA-E+DHA-E的比例、EPA-E/DHA-E的組成比例，每日劑量及其他長鏈脂肪酸的比例等的優選的代表是與本發明第一個實施方案中的那些相同。本發明的第十個實施方案是關于預防中風復發的組合物，其包含作為其有效成分的至少EPA-E，并與HMG-CoA RI聯合使用；換句話講，一種預防需要HMG-CoA RI的患者的中風復發的并與HMG-CoARI聯合使用的組合物，其包含作為其有效成分的至少EPA-E。可供選擇地，本發明的第十個實施方案是關于預防中風復發的組合物，其包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，并與HMG-CoA RI聯合使用；換句話講，一種預防需要HMG-CoARI的患者的中風復發的并與HMG-CoA RI聯合使用的組合物，其包含作為其有效成分的至少 EPA-E 和 / 或 DHA-E。盡管HMG-CoA RI包括所有對3_羥基_3_甲基戊二酰輔酶A還原酶具有抑制作用的那些，可藥學上可給藥的那些是優選的。實例優選選自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀及其鹽和衍生物，更優選是普伐他 汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或羅蘇伐他汀，更優選是普伐他汀或辛伐他汀。所有藥學上可給藥的鹽包括在本發明的范圍之內，優選是鈉鹽和鈣鹽如普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、西立伐他汀鈉、阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣。在本公開內容中，所有化合物可以鹽的形式存在，除非另外指出，“普伐他汀”例如也包括普伐他汀的鹽。本發明的第十一個實施方案是關于與HMG-CoA RI聯合用于患者的受治療者的預防中風發作和/或復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是3. 75或者更高的患者；換句話講，一種與HMG-CoA RI聯合用于患者的受治療者的預防中風復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是3. 75或者更高的患者。可供選擇地，本發明的第十一個實施方案是關于與HMG-CoA RI聯合用于患者的受治療者的預防中風發作和/或復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是3. 75或者更高的患者；換句話講，一種與HMG-CoA RI聯合用于患者的受治療者的預防中風復發的組合物，所述組合物包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，所述患者是在需要HMG-CoA RI的患者中，其血清TG/HDL-C比是3. 75或者更高的患者。需要HMG-CoA RI的患者在多種情形下遭受高脂血癥的痛苦。
本發明第七個至第十一個實施方案的組合物優選是用于有中風病史的患者的組合物，更優選是用于中風發作之后6個月以后的患者的組合物，S卩，患者已經度過了中風的急性期。本發明的第十二個實施方案是關于一種預防其血清TG/HDL-C比是3. 75或更高的患者的中風發作和/或復發的方法，其包括向患者給藥包含作為其有效成分的至少EPA-E的組合物，直至TG/HDL-C比變得低于3. 75，更優選是低于I。可供選擇地，本發明的第十二個實施方案是關于一種預防其血清TG/HDL-C比是3. 75或更高的患者的中風發作和/或復發的方法，其包括向患者給藥包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的組合物，直至TG/HDL-C比變得低于3. 75，更優選是低于I。本發明的第十三個實施方案是關于一種預防中風發作和/或復發的方法，其包括給藥包含作為其有效成分的至少EPA-E的組合物。可供選擇地，本發明的第十三個實施方案是關于一種預防中風發作和/或復發的方法，其包括給藥包含作為其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的組合物。本發明的第十四個實施方案是關于EPA-E在制備預防中風發作和/或復發的組合物中的用途。可供選擇地，本發明的第十四個實施方案是關于EPA-E和/或DHA-E在制備預防中風發作和/或復發的組合物中的用途。只要達到本發明預期的作用，組合物的總脂肪酸中EPA-E含量以及組合物的劑量不是特別受限，高純度的EPA-E是優選的，例如組合物的總脂肪酸及其衍生物中EPA-E的比例優選是40 %重量或更多，更優選是90 %重量或更多，而更優選是96. 5 %重量或更多。就EPA-E而言，組合物的每日劑量典型地是0. 3-6. Og/天，優選是0. 9-3. 6g/天，而更優選是
I.8-2. 7g/天。優選包含在組合物中的其他脂肪酸的實例是《_3長鏈多不飽和脂肪酸，尤其是DHA-E。當DHA-E包含在組合物中時，只要達到本發明預期效果，EPA-E/DHA-E的組成比例、總脂肪酸中的EPA-E+DHA-E的含量、EPA-E+DHA-E的劑量不是特別限制的，EPA-E/DHA-E 的組成比例優選是0. 8或更多，更優選是I. 0或更多，而更優選是I. 2或更多。高純度的EPA-E和DHA-E是優選的，例如，總脂肪酸及其衍生物中EPA-E+DHA-E的含量優選是40%重量或更多，更優選是80 %重量或更多，而更優選是90 %重量或更多。就EPA-E+DHA-E而言，每日劑量典型地是0. 3-10g/天,優選是0. 5-6g/天,而更優選是l_4g/天。其他長鏈飽和 脂肪酸的含量優選是低的，在長鏈不飽和脂肪酸中《_6脂肪酸的含量，尤其是花生四烯酸的含量，優選是低于2%重量，更優選是低于1%重量。本發明的組合物含有EPA-E和/或DHA-E，當向有中風的危險因素如高脂血癥、糖尿病和高血壓的正常個體或患者口服給藥時具有預防中風發作和/或復發的效果。特別地，本發明的組合物具有預防已經用HMG-CoA RI治療的高脂血癥患者的中風發作和/或復發的效果。當與HMG-CoA RI聯合使用時，本發明的組合物也具有聯合效應，因此，通過聯合使用，甚至可以是更加有效預防中風發作和/或復發。本發明的組合物可以適當地與至少一種常規用于預防中風發作和/或復發的藥物聯合使用，例如選自抗血小板藥如阿斯匹林、噻氯匹定、氯吡格雷及西洛他唑；抗凝血藥如華法林、肝素和ximelagatran ;抗高血壓藥如血管緊張素II受體拮抗劑(坎地沙坦、氯沙坦等)、血管緊張素轉化酶抑制藥、鈣通道拮抗劑(氨氯地平、西尼地平等等)及a-I阻斷劑；用于糖尿病或改善異常葡萄糖耐受的藥物如a -葡糖苷酶抑制藥(伏格列波糖、阿卡波糖等等)、雙胍類、噻唑烷二酮類(匹格列酮、羅格列酮、rivoglitazone等)及速效胰島素促分泌藥(米格列奈、那格列奈等)；降高血脂藥如上述的HMG-CoA RI、fibrates、鯊烯和酶抑制劑(TAK-475等)及膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝等)。值得注意的是本發明的組合物可以和至少一種藥物如HMG-CoA RI和/或改進便利的其他物質一起用于一個包裝中。本發明的組合物含有較少雜質如飽和的脂肪酸和花生四烯酸，相對于魚油或魚油濃縮物其對于中風是無益的，可以獲得其預期效果而不產生問題如營養過度和維生素A的過量攝取。此外，因為本組合物的有效成分是酯，因此相對于魚油等而言對于氧化是更穩定的，其基本上是甘油三酯的形式，足夠穩定的組合物可以通過加入常規抗氧劑生產。因此，使用EPA-E能夠生產首次用于臨床實踐的預防中風發作和/或復發的組合物。在本說明書中，術語“二十碳五烯酸酯(icosapentate) ”代表所有-順式_5，8，11，14，17-二十碳五烯酸。在本說明書中，術語“中風”被定義為一種病理狀態，其中意識受損和神經病癥狀(們)是由腦血管疾病急性引起的，其包括腦內出血(高血壓的腦內出血等等)、腦梗死、短暫性局部缺血發作、蛛網膜下腔出血、腦血栓形成(動脈粥樣化血栓形成的腦梗死等等)、腦栓塞(心源性腦栓塞等等)和腔隙梗塞。在本說明書中，術語“高脂血癥患者”指的是經受血清T-Cho濃度增加、血清LDL-Cho濃度增加、血清HDL-Cho濃度降低或血清TG增加的患者。在窄意義內，術語“高脂血癥患者”指的是遭受血膽固醇過多(具有約220mg/dl或更高的血清T-Cho濃度，在窄意義上，250mg/dl或更高)、高LDL膽固醇血癥(具有140mg/dl或更高的血清LDL-Cho濃度)、低HDL膽固醇血癥(具有低于40mg/dl的血清HDL-Cho濃度)及高甘油三酯血癥(具有150mg/dl或更高的血清TG)任一項痛苦的患者。各個類脂的血清濃度可以由通過常規方法在禁食期間典型地由收集的血液樣品測量并計算。血清TG/HDL-C比是通過甘油三酯(TG)的血清濃度除以高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)的血清濃度獲得的值。 TG/HDL-C比已知是與LDL的粒子直徑具有相反的關聯，根據Maruyama等人正常個體受試者的報道(J. Atheroscler. Thromb.,第10卷,第186-191頁,2003年)，其中關聯是這樣發現的，當TG/HDL-C比是I時，LDL粒子直徑是25. 5nm。在LDLs中，具有25. 5nm或更小粒子直徑的低密的LDL(sdLDL)還已知為“極壞膽固醇”，對于誘導動脈硬化具有很強的作用，因此作為預測動脈硬化性疾病的標準之一，TG/HDL-C比近來受到關注。根據上述的關聯，當TG/HDL-C比成為I或更高時開始顯現sdLDL，借此增加動脈硬化性疾病的風險。因此，在本發明中，基于TG的150mg/dl的參考值及HDL-C的40mg/dl的參考值，血清TG/HDL-C比的截止(cut-off)值設定至3. 75。其血清TG/HDL-C比為3. 75或更高的患者具有高的血清sdLDL濃度，預測具有中風發作的高風險。高TG值和低HDL-C均認為是動脈硬化性疾病的危險因素。然而，當TG是400mg/dl或更高時，將懷疑是乳糜微粒血(癥)，但是乳糜微粒血(癥)不認為是動脈硬化的。就此而言，當在本發明的實施方案中基于TG/HDL-C比分析結果時，登記時血清TG值為400mg/dL或更高的那些病例被從分析的受試者中排除。在本說明書中，術語“與HMG-CoA RI聯合使用EPA-E ”包括其中EPA-E和HMG-CoARI同時給藥的實施方案和其中兩種活性劑單獨給藥的實施方案。當它們同時給藥時，其可以配制成單一的聯合藥(combination drug)或單獨的藥物(separate drugs)。當其是單獨給藥時，EPA-E可以是在HMG-CoA RI之前或之后給藥。EPA-E和HMG-CoA RI的劑量和比例可以是適當地選擇。在本說明書中，術語“與HMG-CoA RI聯合使用EPA-E和/或DHA-E ”包括其中EPA-E和/或DHA-E與HMG-CoA RI同時給藥的實施方案和其中兩種活性劑單獨給藥的實施方案。當它們同時給藥時，其可以配制成單一的聯合藥或單獨的藥物。當其是單獨給藥時，EPA-E和/或DHA-E可以是在HMG-CoA RI之前或之后給藥。EPA-E和/或DHA-E與HMG-CoA RI的劑量和比例可以是適當地選擇。通過只給藥本發明組合物，本發明的組合物具有預防中風發作和/或復發的作用，特別地，該組合物是期望具有預防僅給藥HMG-CoARI不能預防的中風發作和/或復發的效果。此外，EPA-E不僅具有降低血清T-Cho濃度和血清TG的作用，而且還具有藥理學作用如基于抑制花生四烯酸級聯反應來抑制血小板聚集，其不同于HMG-CoA RI的那些。因此，如上述的作用也可以通過與HMG-CoA RI聯合給藥而產生。因為EPA-E和DHA-E是高度不飽和的，包括有效量的抗氧劑如丁基化的羥基甲苯、丁基化的羥基茴香醚、掊酸丙酯、掊酸及其藥學上可接受的醌，a -生育酚是優選的。制劑可以劑型如片劑、膠囊、微囊劑、顆粒、細顆粒、粉劑、口服液體制劑、糖漿和膠凍劑口服給藥予患者。優選地，制劑是通過填充入膠囊如軟膠囊或微囊劑口服給藥。
值得注意，含有高純度EPA-E(Epadel和Epadel S)的軟膠囊在日本是商業可購得的，為動脈硬化閉塞性(obliterans)和高脂血癥的安全治療劑，具有減少的副作用，在這些產品中，總脂肪酸中EPA-E的比例是至少96. 5 %重量。含有約46 %重量的EPA-E和約38 %重量的DHA-E的軟膠囊(Omacor，Ross產品)在美國和其他國家是商業可購得的，作為高甘油三酯血癥的治療劑。可以獲得這些商業藥品以用于本發明。本發明預防中風發作和/或復發的組合物的給藥劑量和期間應當足以表達預期的作用，可以是根據例如劑型、給藥途徑、每天劑量次數、癥狀的嚴重性、體重、年齡等 適當地調節。當口服給藥時，從EPA-E的角度來講，組合物可以是0. 3-6. Og/天,優選是0. 9-3. 6g/天，更優選是I. 8-2. 7g/天的劑量給藥，同時組合物典型地是以每日三次分開的劑量給藥，如果需要，組合物可以單個劑量或數個分開的劑量給藥。組合物優選是在進餐期間或之后給藥，更優選地，在進餐之后立即給藥(30分鐘之內)。當組合物是口服給藥時，給藥期間典型地是至少I年，優選是至少2年，更優選是至少3年，最優選是至少5年。只要存在中風發作和/或復發的高度風險，優選繼續給藥。如果期望，可以給予約I天至3個月的休藥期，優選是約I周至I個月。聯合使用的HMG-CoA RI優選是根據推薦的劑量用藥法給藥，劑量可以是根據例如其類型、劑型、給藥途徑、每天給藥次數、癥狀的嚴重性、體重、性別、年齡等適當調節。當口服給藥時，HMG-CoARI典型地是以0. 05-200mg/天的劑量給藥，優選是0. I-IOOmg/天，每日2-3次分開的劑量，但是如果需要，其可以單個劑量或數個分開劑量給藥。HMG-CoA RI的劑量可以根據EPA-E的劑量而減少。應當注意，普伐他汀鈉(Mevalotin 片劑和細顆粒，Sankyo Co., Ltd.)、辛伐他汀(Lipovas 片劑，Banyu Pharmaceutical Co. , Ltd.)、氟伐他汀鈉(Lochol 片劑，Novartis Pharma K. K.和 Tanabe Seiyaku Co. , Ltd.)、阿托伐他汀I丐水合物(Lipitor 片劑，Astellas Pharma Inc.和 Pfizer)、匹伐他汀隹丐(Livalo 片劑，Kowa Company, Ltd.和 Sankyo Co. , Ltd.)及羅蘇伐他汀隹丐(Crestor 片劑，AstraZeneca K. K.和 Shionogi &Co. , Ltd.)是在日本商業上可購得的抗高血脂藥,洛伐他汀(Mevacor 片劑，Merck)是在美國可購得的抗高血脂藥。這些藥物的至少之一可以獲得并且適當結合用于根據為其所推薦的指導方針給藥。這些藥物的優選的每日劑量例如是,普伐他汀鈉為5_60mg或者優選是10_20mg,辛伐他汀為2. 5-60mg或者優選是5-20mg，氟伐他汀鈉為10_180mg或者優選是20_60mg，阿托伐他汀鈣水合物為5-120mg或者優選是10-40mg，匹伐他汀鈣為0. 5_12mg或者優選是l-4mg,羅蘇伐他汀鈣為I. 25-60mg或者優選是2. 5_20mg，洛伐他汀為5_160mg或者優選是10-80mg，西立伐他汀為0. 075-0. 9mg或者優選是0. 15-0. 3mg，但不限于其。
具體實施方式
實施例接下來，本發明組合物的效果是通過援引實施例來證明，其決不限制本發明的范圍。
實施例I (EPA-E對于中風發作的長期預防作用)
試驗步驟
此試驗是對JELIS (日本EPA類脂介入研究)獲得結果的部分分 析，在AmericanCollege of Cardiology 2005Annual Meeting提出的高純度EPA制劑的大規模臨床試驗。應當注意，當EPA對于冠心病事件的抑制效果在會議上報道時，沒有披露或提出其對于中風的效果(對于JELIS的一般性信息，參見Medical Tribune, issue of November17,2005, Feature Article Part 3,第 75-76 頁，和 Circulation vol. 112(No. 21),第3362-3363頁，2005年；其在此引入本文作為參考)。
具體地，JELIS試驗的18，645名受治療者患者(高脂血癥患者，具有250mg/dl或更高的血清T-Cho濃度，40-75歲的男性，絕經后至75歲的女性；排除中風發病六個月內的患者，為了從試驗受治療者中排除處于中風急性期的患者)中的(EPA-E組(9，326個病例)和對照組(9，319個案例))中，來自EPA-E組的485個受試者和來自對照組的457個受試者，具有中風(腦血栓形成、腦栓塞、腦內出血、蛛網膜下腔出血和短暫性局部缺血發作)病史被觀察到并分析給藥開始5年的時期期間的中風復發。進一步地，對于血清TG/HDL-C比是已知的情況而言(但是排除TG值是400mg/dl或更高的情況)，來自基于登記時的血清TG/HDL-C比分成三組的受試者的結果也被分析。EPA-E組是口服給藥Epadel (MochidaPharmaceutical Co. , Ltd.),典型地在進餐之后立即采用每次給藥600mg且每日3次的成人劑量。然而，在具有異常血清TG的情況下，劑量應當增加至每次給藥900mg且每日3次，取決于異常程度。在兩組中，普伐他汀鈉(Mevalotin 片劑和細顆粒，Sankyo Co. , Ltd.)、辛伐他汀(Lipovas 片劑，Banyu Pharmaceutical Co. , Ltd.)或阿托伐他汀I丐水合物(Lipitor 片劑,Astellas Pharma Inc.和Pfizer)被用作基礎藥物(基礎治療)，其根據預定的劑量給藥法進行口服給藥。
結果
在5年的觀察期期間，相對于對照組的EPA-E組的中風發作(復發)的次數、發病率(%)及優勢比(odds ratio)是在表I中所示。優勢比是根據方程(EPA-E組的發病率)/(對照組的發病率)計算，中風發病率的抑制率是通過方程{((對照組中風的發病率)_(EPA-E組中風的發病率))/ (對照組中風的發病率)I XlOO計算。
權利要求
1.二十碳五烯酸乙酯和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑在制備用于預防有中風病史的患者的中風復發的藥物中的用途。
2.根據權利要求I的用途，其用于中風發作后六個月以后的患者。
3.根據權利要求I或2的用途，其中在脂肪酸及其衍生物的總含量中，二十碳五烯酸乙酯的比例是96. 5%重量或更多。
4.根據權利要求1-3中任一項的用途，其中所述組合物是以0.3-6. Og的二十碳五烯酸乙酯/天的劑量口服給藥的。
5.根據權利要求1-4中任一項的用途，其中所述組合物具有極好的預防開始其給藥3年之后的中風復發的效果。
6.根據權利要求1-5中任一項的用途，其中給藥的受治療者是血清TG/HDL-C比為.3.75或更高的患者。
7.一種預防有中風病史的患者的中風復發的組合物，其包含作為其有效成分的二十碳五烯酸乙酯和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。
全文摘要
本發明公開了預防中風復發的組合物。本發明公開了一種用于預防中風發作和/或復發的組合物，其用于預防中風的發作和/或復發，并且期望在盡管接受HMG-CoA RI治療的高脂血癥患者中發作和/或復發的中風具有預防效果，特別是對中風發病之后已過6個月的患者的中風復發具有預防效果。預防中風發作和/或復發的組合物，其包含作為活性成分的二十碳五烯酸乙酯。
文檔編號A61P9/10GK102743755SQ201210230110
公開日2012年10月24日 申請日期2006年7月14日 優先權日2006年2月7日
發明者折笠秀樹, 齋藤康, 松崎益德, 松澤佑次, 橫山光宏 申請人:持田制藥株式會社