專利名稱：一種他達那非口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種具有快速釋放藥物、且味道良好的口腔崩解片制劑，具體來說為他達那非口腔崩解片。
背景技術：
近年來，國際上研究的治療男性性機能障礙(陽痿，ED)的代表性藥物有三類(I)磷酸二酯酶抑制劑(代表性藥物為他達那非-偉哥)(2) a-受體阻滯劑(代表性藥物為甲磺酸酚妥拉明)(3)多巴胺受體激動劑(代表性藥物為阿樸嗎啡)。研究顯示，性沖動可使神經細胞分泌一氧化氮(NO)，經擴散作用透過海綿體血管 平滑肌細胞，激活鳥苷酸環化酶，鳥苷酸環化酶可催化GTP生成cGMP，cGMP是細胞信號傳導的第二信使，可使陰莖平滑肌舒張，最終使陰莖勃起。CGMP可經5型磷酸二酯酶(TOE-5)的催化生成5GMP，失去第二信使作用。他達那非是5型磷酸二酯酶(PDE-5)的特異抑制劑，而他達那非(Vardenafil)，又名伐地那非，是目前世界上最新勃起功能障礙癥(ED)治療領域的最新藥物，是德國拜耳(Bayer)與葛蘭素史克(Glaxo Smith Kline)公司經過多年研制開發的，是通過抑制5型磷酸二脂酶(TOE-5)起作用的，同他達那非(偉哥)相比，它有以下優點用量少，只需20mg，而他達那非需要120mg-150mg。起效時間快，平均起效時間約為16分鐘，服用后2小時血漿濃度達峰值，半衰期18 48小時。副作用小，但因個體的差異，仍有不足2%的人會略感輕微頭痛。伐地那非已在2003年8月份獲美國FDA批準在美國，歐盟也已上市?？谇槐澜馄侵覆恍栌盟蛑恍枭倭克?，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。口腔崩解片的特點是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應等。

發明內容
本發明的目的在于改進現有的他達那非及其藥學上可接受的鹽在口服劑型方面的的不足，提供一種服用方便、吸收起效快、口感良好且生物利用度高的他達那非及其藥學上可接受的鹽口腔崩解片制劑。本發明所述及的他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，按照重量比，他達那非及其藥學上可接受鹽的5-50 %，粘合劑1-10 %，填充劑20-90 %，崩解劑5-45 %，泡騰劑0-30 %，助流劑0-5 %，潤滑劑0-3 %。進一步所述及的他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，按照重量比，他達那非及其藥學上可接受鹽的10-20 %，粘合劑3-5 %，填充劑40-90 %，崩解劑10-40 %，泡騰劑0-30 %，還可包括助流劑0-5 %，潤滑劑0-3 %。更進一步，上述達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，按照重量比，泡騰劑5-20%，還可包括助流劑3-5%，潤滑劑1-3%。其中，粘合劑包括但不僅限于淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠或明膠等天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。優選為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯膠、明膠、羥丙甲纖維素。填充劑為無味或甜味化合物，包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX )、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應用。優選為甘露醇、木糖醇、山梨醇。崩解劑包括但不僅限于交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY )等，可單獨使用，也可組合使用。優選為交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。 助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-0-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉。潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。上述口腔崩解片，其通過特殊的制備方法，即在同一容器中將藥物、各輔料依次進行噴霧干燥處理，得到呈粉末狀或微顆粒狀的混合物。除了助流劑及潤滑劑外，其余種類的輔料，例如粘合劑、填充劑、崩解劑，三者次序可以任意變動或者或者將其中一種以任意比例加入到另外兩種中。當增加其他種類輔料也可以采取同樣處理。具體制備方法包括①將藥物、填充劑、崩解劑混合溶解于溶劑中，分別稱為溶液1，溶液2，溶液3。②將溶液I先進行在流化床或噴霧干燥器中噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液2和溶液3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片或制粒。需要說明的是，上述溶液2和3噴入的順序不受限制，僅需依次噴入。優選地，最后噴入崩解劑溶液3。優選地，上述制備方法，可以將崩解劑等量均分或任意比例溶于各溶液，即溶液I和2中，而不再制備溶液3。優選地，上述制備方法可以將部分黏合劑溶解于溶劑中形成溶液4后，在第②步驟中，在噴入溶液I使藥物呈“沸騰”狀態后噴入。亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3中一起噴入。同樣地，上述制備方法也可以將矯味劑亦可采取上述方法進行形成溶液5后待藥物藥物呈“沸騰”狀態后噴入，亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3，4中一起噴入。與普通噴霧干燥不同的是，本發明將藥物與主要輔料，包括崩解劑，粘合劑，填充劑等依次進入噴霧干燥后，能夠更好地掩蓋藥物的不良問道，同時，崩解迅速。在不需要泡騰劑的情況下亦能快速崩解。優選地，在有泡騰劑的情況下，在上述步驟③中加入，或者在步驟②中將酸部分/堿部分其中之一以等量或任意比例加入溶液中，剩余的堿部分/酸部分與其他輔料混合后直接壓片或者制粒后壓片。由于采用分層噴霧干燥的方式，有部分包衣作用的同時且崩解迅速，而裸露藥物部分能夠率先溶解，依次為包衣部分，核心部分，想成較好的濃度梯度，使之藥物能夠充分被吸收。因此，不適用泡騰劑或者使用少量泡騰劑就能實現藥物的快速崩解溶出。需要說明地是，采取制粒壓片工藝時，選擇有助流劑、潤滑劑時，在制粒后加入。優選地，處方組成，按照重量比為
主藥他達那非15—20%，
粘合劑及崩解劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15%
填充劑甘露醇40—80%
潤滑劑硬脂酸鎂1-2%其中，上述輔料可以用優選的其他輔料代替。上述口腔崩解片，其制備方法包括①將他達那非、填充劑、崩解劑、粘合劑分別溶解于溶劑中，分別稱為溶液Al，溶液A2，溶液A3。 ②將溶液Al先進行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液A2和溶液A3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片。進一步，處方組成，按照重量比為
主藥他達那非15—20%，
粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15%
填充劑甘露醇40—80%
潤滑劑硬脂酸鎂1-2%
泡騰劑檸檬酸/碳酸氫鈉3-10%其中，上述輔料可以用優選的其他輔料代替。上述口腔崩解片，其制備方法包括①將他達那非、填充劑、崩解劑、粘合劑分別溶解于溶劑中，分別稱為溶液Al，溶液A2，溶液A3。同時，將檸檬酸/碳酸氫鈉其中之一溶解于溶液A2或A3，或者等分后溶解于溶液A2和A3。②將溶液Al先進行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液A2和溶液A3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片。在本發明中，所涉及的溶劑，即使得藥物、輔料等溶解的溶劑，不限于特定種類，只要使得化合物能夠良好溶劑即可，可以選擇有機溶劑，例如丙酮、乙醇等，也可以選擇水。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護范圍的限定。
實施例I處方組成，按照重量比為
藥物他達那非IOOg
粘合劑/崩解劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 180g 填充劑甘露醇500g 填充劑淀粉220g 潤滑劑硬脂酸鎂2g
制成1000片。
制備方法包括①將他達那非、粘合劑/崩解劑、填充劑溶解于95%乙醇中，分別稱為溶液BI，溶液B2，溶液B3。②將溶液BI先進行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液B2和溶液B3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，中間體含量檢測后與硬脂酸鎂混合，直接壓片。實施例2處方組成，按照重量比為
藥物他達那非150g 粘合劑明膠80g
崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa) 200g 填充劑木糖醇300g 填充劑微晶纖維素270g 潤滑劑硬脂酸鎂2g
制成1000片。制備方法包括①將他達那非、粘合劑、崩解劑/填充劑溶解于丙酮溶劑中，分別稱為溶液Cl，溶液C2，溶液C3。②將溶液Cl先進行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液C2和溶液C3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，中間體含量檢測后，與硬脂酸鎂混合，直接壓片。實施例3處方組成，按照重量比為藥物他達那非300g 粘合劑羥丙甲纖維素30g 填充劑木糖醇150g 填充劑淀粉220g 崩解劑大豆多糖300g 潤滑劑硬脂酸鎂2g 制成1000片。制備方法包括①將他達那非、粘合劑、填充劑溶解于丙酮中，分別稱為溶液D1，溶液D2，溶液D3，將崩解劑等分分別加入溶液D2，溶液D3。②將溶液Dl先進行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液D2和溶液D3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，制粒，50°C干燥，過20目篩，中間體含量檢測后，與硬脂酸鎂混合，壓片。實施例4處方組成，按照重量比為
藥物他達那非300g
粘合劑海藻酸鈉80g
填充劑乳糖378g
泡騰劑檸檬酸20g碳酸氫鈉22g
崩解劑 CMS-Na 200g
潤滑劑硬脂酸鎂2g
制成1000片。制備方法包括①將他達那非、粘合劑、填充劑溶解于丙酮中，分別稱為溶液El，溶液E2，溶液E3， 將崩解劑和檸檬酸/碳酸氫鈉其中之一等分分別加入溶液E2，溶液E3。②將溶液El先進行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液E2和溶液E3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物與剩余輔料混合中間體含量檢測后，與硬脂酸鎂混合，壓片。將上述實施例樣品進行檢測置于2ml水中，測定完全崩解時間及口感。詳見下表。表I各實施例他達那非的崩解時間崩解時間(s)口感
rnn7 n實施例I12微甜
_」實施例210__無苦味
實施例313__無苦味
實施例418無苦味，微咸— 需說明的是，以上的實施例僅僅為了舉例說明本發明。在不偏離本發明的精神和實質的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改 進方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，按照重量比，他達那非及其藥學上可接受鹽5-50 %，粘合劑1-10 %，填充劑20-90 %，崩解劑5-45 %，助流劑0_5 %，潤滑劑0-3%。
2.如權利要求I所述他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，按照重量比，他達那非及其藥學上可接受鹽10-20 %，粘合劑3-5 %，填充劑40-90 %，崩解劑10-40 %，助流劑0-5%，潤滑劑 0-3%。
3.如權利要求I或2所述他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，按照重量比，還可包括泡騰劑5-20%。
4.如權利要求1-3任一項所述的口腔崩解片，所述粘合劑選自于淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠或明膠等天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用；填充劑為無味或甜味化合物，包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX )、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉，可以單獨使用，也可以組合應用；崩解劑選擇交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY )，可單獨使用，也可組合使用；助流劑選自微粉硅膠、滑石粉、Cab-0-sil, Arosil、水合硅鋁酸鈉；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉，可單獨使用，也可組合使用。
5.權利要求4所述他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯膠、明膠、羥丙甲纖維素；填充劑為甘露醇、木糖醇、山梨醇；崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP);潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。
6.權利要求3所述他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
7.權利要求1-5所述他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，處方組成，按照重量比為 主藥他達那非15-20%， 粘合劑及崩解劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10-15%, 填充劑甘露醇 40-80%， 助流劑硬脂酸鎂 1_2%。
8.權利要求3或6所述他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片，處方組成，按照重量比為 主藥他達那非15—20%，粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15% 填充劑甘露醇40—80% 助流劑硬脂酸鎂1-2%泡騰劑檸檬酸/碳酸氫鈉3-10%。
9.權利要求1-8所述他達那非及其藥學上可接受鹽的口腔崩解片的制備方法，包括 ①將藥物、填充劑、崩解劑混合溶解于溶劑中，分別稱為溶液1，溶液2，溶液3； ②將溶液I先進行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態后，再依次噴入溶液2和溶液3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物； ③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片或制粒后壓片； 其中，上述步驟②中，溶液2和3的噴入的順序不受限制，而僅是依次噴入； 或者，在步驟①中，將崩解劑等量均分或任意比例溶于各溶液，即溶液I和2中，而不再制備溶液3。
10.如權利要求9所述口腔崩解片的制備方法，將部分黏合劑溶解于溶劑中形成溶液 在第②步驟中，在噴入溶液I使藥物呈“沸騰”狀態后噴入或者等量或任意比例溶于溶液 3中一起嗔入； 同樣地，上述制備方法也可以將矯味劑亦可采取上述方法進行形成溶液5后待藥物藥物呈“沸騰”狀態后噴入，亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3，4中一起噴入。
全文摘要
本發明涉及改進現有的他達那非及其藥學上可接受的鹽在口服劑型方面的不足，提供一種服用方便、吸收起效快、口感良好且生物利用度高的他達那非及其藥學上可接受的鹽口腔崩解片制劑。與普通噴霧干燥不同的是，本發明將藥物與主要輔料，包括崩解劑，粘合劑，填充劑等依次進入噴霧干燥后，能夠更好地掩蓋藥物的不良問道，同時，崩解迅速。在不需要泡騰劑的情況下亦能快速崩解。
文檔編號A61K31/4985GK102727455SQ20121023626
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月3日 優先權日2012年7月3日
發明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司