專利名稱：鮭降鈣素的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及對于腦卒中后發病的反射性交感神經營養不良具有發病預防效果的、含有天然降鈣素或降鈣素衍生物作為有效成分的藥物。
背景技術：
反射性交感神經營養不良(Reflex Sympathetic Dystrophy,以下有時簡稱為RSD)是一種以疼痛、痛覺過敏、運動障礙、自主神經障礙等臨床癥狀為特征的、主要以四肢 的外傷/外科侵襲為起因而發病的疾病，也常以腦卒中、心肌梗塞等體干部的血管障礙為起因而發病。腦卒中及心肌梗塞后的RSD多以肩手綜合征(Shoulder-Hand Syndrome)的形式發病(參見非專利文獻I)。肩手綜合征是RSD的一種，RSD癥狀發生在從肩關節到手的區域。也即，在多數情況下，在肩膀發生疼痛的同時或者稍遲一些的時候，會出現手指屈曲時的疼痛及僵硬、手背腫脹、手掌多汗等癥狀(參見非專利文獻I)。位于上肢的有痛性的運動限制不僅成為用于克服與腦卒中及心肌梗塞相伴隨的麻痹的復健的重大阻礙因素，而且也嚴重影響到患者的生活質量(QOL, Quality of Life)以及日常生活能力(ADL, Activities ofDaily Living)(參見非專利文獻2)。流行病學調查顯示，在心肌梗塞患者的10 20%(參見非專利文獻
I、非專利文獻3)、腦卒中患者的23 70%(參見非專利文獻4)中會發生這種肩手綜合征。本疾病具有治療抵抗性，殘留有重癥后遺障礙的情況也不少見。并且，即使暫時緩解，也易于再發作(參見非專利文獻I)。迄今已報告了針對RSD、肩手綜合征的多種治療方法，然而尚未確立系統的治療方法(非專利文獻2、非專利文獻5)。在臨床現場，例如使用低劑量的類固醇來進行治療，然而長期服用類固醇會導致各種副作用(易感染性、骨密度降低、糖代謝異常、胃潰瘍等)，為了避免副作用，需要將類固醇的使用限制在短時間內，難以進行疾病的長期管理。盡管對交感神經反復進行局部麻醉的神經阻斷也是經常進行的治療方法，然而該方法的問題較多，例如，注射部位的組織會發生粘連，將來需要對該部位施行手術的情況下，存在難以進行手術的問題；在腦循環改善劑或血栓溶解劑等具有抗凝固作用的藥物的治療中，存在由于阻斷所致的血腫形成的危險性的問題等。如此地，由于RSD —旦發病則極難治療，因此在目前，重要的是要預防RSD發病本身。針對以外傷/外科侵襲為起因而發作的RSD，臨床上已經分別證實了維生素C對其的初發預防效果(非專利文獻6)、天然降鈣素對其的再發預防效果(非專利文獻7、非專利文獻8)。然而，對于以腦卒中為起因而發作的RSD來說，除了難以長期連續投用的類固醇之夕卜，還未有經證實安全且具有充分預防效果的藥物的報告。唯一報告對腦卒中后RSD的發病抑制的是通過肩或麻痹肢的負荷限制得到的8 18. 5%的抑制(非專利文獻9、非專利文獻10)，然而若與本疾病的危重性相比，則該效果仍不充分。天然降鈣素是在哺乳類中由甲狀腺細胞分泌的由32個氨基酸構成的多肽。天然降鈣素或降鈣素衍生物作用于破骨細胞抑制骨吸收，降低血中的鈣濃度，因而臨床上將其用作針對高鈣血癥及骨質疏松癥的治療藥和/或預防藥。此外，天然降鈣素或降鈣素衍生物對與骨質疏松癥相伴的腰背部痛、 癌性疼痛、炎癥性疼痛等各種疼痛具有鎮痛作用，這是廣為人所知的，并且有報告指出，其對已經發病的RSD也具有治療效果(非專利文獻11、12)。另外，關于天然降鈣素的RSD發病預防效果，如上所述，已有報告指出其對以外傷/外科侵襲為起因而發病的有RSD既往病史的患者具有再發預防效果(非專利文獻7、非專利文獻8)。此外，還有報告指出，其對外傷/外科侵襲后的無RSD既往病史的對象者的RSD發病并無初發預防效果(非專利文獻13)。目前的現狀是，期望開發出安全且可效果充分地預防腦卒中后發病的RSD的新穎藥物或治療方法。非專利文獻I :石橋徹“反射性交感神経性'/7卜Π 7 4 —(反射性交感神經營養不良)”，整形外科痛O 7 口一 ★ 5、肩0痛々(整形外科接近疼痛5、肩痛)(寺山和雄、片岡治主編)，183-197，1998年，南江堂·非專利文獻2 :山鹿真紀夫等“肩手癥候群(肩手綜合征)”，痛々^臨床(疼痛與臨床)，4(2)，115 122,2004.非專利文獻 3 CasaleR. et al. , Increased sympathetic tone in theleft arm of patients affected by symptomatic myocardial ischemia. ,Funct.Neurol·，4，161-163，1989.非專利文獻4 :Daviet J C. et al·，Clinical factors in the prognosis ofcomplex regional pain syndrome type I after stroke: a prospective study. , Am.J. Phys. Med. RehabiI.，81，34-39，2002.非專利文獻5 山鹿真紀夫等“反射性交感神経性^卜口 7 4 — O治療(反射性交感神經營養不良的治療)”，神経內科(神經內科),54, 306-314，2001.非專利文獻6 :Zollinger P E. et al·，Effect of vitamin C on frequency ofreflax sympathetic dystrophy in wrist fractures:a randomized trial，Lancet，354，2025-2028， 1999.非專利文獻7 :Kissling R 0. et al. , Prevention of recurrence ofSudeck’ s disease with calcitonin., Rev. Chir Orthop. Reparatrice Appar.Mot.，77，562-567，1991.非專利文獻8 :Marx C. et al.，Preventing recurrence of reflax sympatheticdystrophy in patients requiring an operative intervention at the site ofdystrophy after surgery. , Clin. Rheumatol. , 20, 114-118, 2001.非專利文獻9 :Kondo I. et al. , Protocol to prevent shoulder-hand syndromeafter stroke.，Arch. Phys. Med. RehabiI.，82，1619-1623，2001.
非專利文獻10 Braus D F. et al. , The shoulder-hand syndrome afterstroke:a prospective clinical trial. , Ann. Neurol. , 36, 728-733, 1994.非專利文獻11 :Wade S. et al. , A critical review of controlled clinicaltrials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. , PAIN, USA, 73，123-139，1997.非專利文獻 12 :Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy. , Lancet, 339, 746-747，1992.非專利文獻13 Riou C. et al. , Can algodystrophy be prevented bythyrocalcitonin , Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot. , 77, 208-210，1991.

發明內容
本發明的目的在于提供一種對腦卒中后的RSD具有優異的預防效果的新穎藥物。本發明人在解決本發明課題時，大膽地假定在以外傷/外科侵襲為起因而發病的RSD的預防以及腦卒中后的RSD的預防中藥劑的反應性是不同的，并敢于對于已經有報告指出了對外傷/外科侵襲后的無RSD既往病史的對象者的RSD發病不具有初發預防效果的降鈣素類進行深入研究，結果完全出人意料地得出了降鈣素類對于RSD的初次發病具有顯著預防效果的臨床成績。由于有報告指出降鈣素制劑對于外科手術/外傷后的RSD的再發預防有效，但據報告其對初發預防無效，因而需要明確區分RSD的再發預防與發病預防。此外，RSD的發病原因尚不清楚，不能預想藥劑的反應性在外科手術/外傷后與腦卒中后RSD中并不相同。實際上，降鈣素制劑自不用說，關于其它藥劑也完全沒有藥劑的反應性在腦卒中后與外科手術/外傷后RSD中的差別的報告。腦卒中后的RSD發病預防是無法預想的，究其原因是由于如上所述腦卒中后的RSD發病的發病病因尚不清楚。此外，外科手術/外傷后的再發原因以及易于再發的患者的特征不詳，關于RSD發病后的治療，在治療中產生抵抗的病例較多，利用降鈣素制劑治療有效的患者的特征并不清楚。因此，由現有技術完全無法預想出降鈣素制劑對于腦卒中后的RSD發病預防是有效的。已有報告指出，降鈣素類對于既已發病的RSD的治療效果以及外傷/外科侵襲后的RSD既往患者的RSD再發預防效果是已知的，而其對于不具有該RSD既往病史的對象者不具有該初發預防效果，由這樣的報告可以看出，不消說在現有技術中是否定了對于這種不具有RSD既往病史的對象者、尤其是具有腦卒中等與外傷/外科侵襲不同的經歷的對象者使用降鈣素類的意義的。然而，令人驚嘆的是，具體地說，本發明人以在由腦卒中所致的單側(片)麻痹患者中在入院時尚未發作RSD的患者為對象連續施用鰻魚降鈣素衍生物(依降鈣素)，并與未施用的患者組進行比較，發現在直至出院時為止的期間內，有差異且顯著地抑制了 RSD發病率，從而完成了本發明。此外，在連續施用依降鈣素的患者組中，在試驗期間，完全未觀察到重大/危重的副作用。因此，本發明作為安全性優異的腦卒中后的RSD的發病預防劑、特別是作為針對腦卒中后的初發RSD的發病預防劑在臨床上是有用的，且極具劃時代意義。
即，本發明涉及以下內容。(I) 一種腦卒中后的RSD發病預防劑，其含有天然降鈣素或降鈣素衍生物作為有效成分。(2)如上述(I)所述的RSD發病預防劑，其中，所述天然降鈣素為鮭降鈣素。(3)如上述⑴所述的RSD發病預防劑，其中，所述降鈣素衍生物為依降鈣素。(4)如上述(I) (3)任意一項所述的RSD發病預防劑，其特征在于，所述預防劑在腦卒中發作后不滿59日開始施用，一直施用至發作后的5個月后。(5)如上述(I) (4)任意一項所述的RSD發病預防劑，其特征在于，所述預防劑被施用至上肢或手指的布氏分級(Brunnstrom Stage)為III以下的患者。(6)如上述(I) (5)任意一項所述的RSD發病預防劑，其中，所述腦卒中后的RSD·發病預防劑為腦卒中后的初發RSD發病預防劑。(7) 一種預防腦卒中后的RSD發病的方法，其使用天然降鈣素或降鈣素衍生物。(8) 一種天然降鈣素或降鈣素衍生物的應用，其用于制備腦卒中后的RSD發病預防劑。根據本發明，能夠安全且有效地預防腦卒中后發病的RSD，并且，根據本發明，能夠平穩地實施用于克服與腦卒中相伴的麻痹的復健，且能夠有助于提高、改善患者的Q0L(生活質量)、ADL(日常生活能力)。
具體實施例方式下面對本申請發明進行具體說明。在本發明中，對于作為腦卒中后的RSD發病預防劑的有效成分有用的降鈣素類來說，可以舉出各種天然降鈣素或降鈣素衍生物等。作為天然降鈣素的示例，可以舉出雞降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素、鮭降鈣素或豬降鈣素等，作為優選的示例，可以舉出鰻魚降鈣素、鮭降鈣素(Helv. Chim.Acta (1969)，52 (7)，1789-95)，作為特別優選的示例，可以舉出鰻魚降鈣素。此外，作為其它方式，根據情況有時也優選鮭降鈣素。作為降鈣素衍生物，可以舉出天然降鈣素的肽類似物。具體可以舉出基于上述天然降鈣素結構并對其1，7位的二硫鍵進行化學修飾而得到的化合物等，更具體地說，作為優選的示例，可以舉出[ASU1-7]雞降鈣素、[ASU1-7]鰻魚降鈣素(日本特公昭53-41677號公報中記載的化學名為I-丁酸-7_(L-2-氨基丁酸)-26-L-天冬氨酸-27-L-纈氨酸-29-L-丙氨酸降鈣素，以下有時也稱作“依降鈣素”)等，作為特別優選的示例，可以舉出[ASU1-7]鰻魚降鈣素(依降鈣素)。對于本發明中可用作腦卒中后的RSD發病預防劑的有效成分的降鈣素來說，特別優選依降鈣素或鮭降鈣素，最優選依降鈣素。另外也有最優選鮭降鈣素的其它方式。這些降鈣素或降鈣素衍生物的毒性極低，例如即使將依降鈣素通過靜脈內、肌肉內、皮下、經口的各種方式以13500或7400單位/kg (體重)的劑量施用至小鼠和大鼠體內，也完全沒有觀察到致死毒性。在本說明書中，所謂“腦卒中”被定義為腦內分布的血管發生堵塞或破裂而導致腦組織受到障礙或達到壞死的疾病，該疾病通常也被稱為“腦血管障礙”，因此在本說明書中這兩個術語有時可互換使用。更詳細地說，腦卒中主要被分類為出血性腦血管障礙和缺血性腦血管障礙這兩種病型，出血性腦血管障礙包括腦內出血、蛛網膜下出血等。一般來說，缺血性腦血管障礙中可以舉出腦梗塞，腦梗塞進一步分類為腦血栓和腦栓塞這兩種。腦血栓指的是腦動脈硬化發展導致血管狹窄、血液不能由狹窄部位運送到末端腦組織的狀態，腦血栓進一步分類為腔隙性腦梗塞、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞等。另外腦栓塞指的是血液或脂肪等的栓子在腦中運行堵塞腦血管的狀態。腦栓塞多由心臟瓣膜癥、心肌梗塞等心臟疾病引起。此外，腦卒中還包括短暫性腦缺血(TIA)、高血壓性腦病、腦動脈硬化癥等。關于屬于或分類為腦卒中的疾病，例如在《脳血管障害O內外分類史△現分類(腦血管障礙的內外分類史與目前分類)》(平井俊策，日本臨床，1993年增刊號，CT、MRI時代的腦卒中學，7-19，(日本臨床社刊))中有詳細記載。作為成為本發明施用對象的疾病，只要是顯示出 本說明書中上述定義的腦卒中病狀的疾病，則任意疾病皆可，并不限于特定的疾病。本說明書中所用的“患者”這一術語指的是基于例如日本循環器管理研究協議會等制作的診斷標準、或各醫療設施/研究設施設定的診斷標準被診斷為腦卒中的有生命的脊椎動物，優選指人，可以施用本發明的腦卒中后的RSD發病預防劑。本說明書中使用的“反射性交感神經營養不良(Reflex Sympathetic Dystrophy RSD)”這一術語表不,在1993年的Veldman等人的診斷標準(Veldman et al. , Signs andSymptoms of reflex sympathetic dystrophy:prospective study of 829 patients, Lancet, 342，1012-1016, 1993)、或1994年的國際疼痛學會中作為I型復雜性局部疼痛綜合征(I 型 CRPS(complex regional pain syndrome type I))而被定義的疾病；或者作為 2005年的國際疼痛學會中主張的CRPS(無I型和II型的區別)而被定義的疾病。RSD原本被定義為末梢神經損傷后或與神經損傷無關地發病、以四肢的不堪忍受的異常疼痛或對刺激的過敏狀態為主癥狀、伴隨有比較限局性的自主神經癥狀的綜合征(Jani ff. , Is the reflex sympathetic dystrophy a neurological disease , In Reflexsympathetic dystrophy, VCH, New York, 1992，pp9_26),但在 1994 年國際疼痛學會主張CRPS這一疾病概念，將伴隨有末梢神經損傷后的不堪忍受的灼痛(causalgia)的疾病分類為II型CRPS，將除此以外的以往的RSD分類為I型CRPS。作為依據國際疼痛學會的I型CRPS的診斷標準，可以舉出1)以侵害現象為起因而發病的綜合征；2)出現自發痛、異常性疼痛(Allodynia)、痛覺過敏，上述癥狀并不局限于單一的末梢神經支配區域，與作為起因的事件也不相稱；3)在作為起因的事件發生以后，在與疼痛相同的部位出現浮腫、皮膚血流異常、發汗異常行為；4)可以排除存在其它能引起這種疼痛、功能異常的條件，遵照上述標準進行適當的臨床診斷(高橋昭《反射性交感神経性卜口 7 O病態i診斷(反射性交感神經營養不良的病況與診斷)》，神經內科，54，292-296，2001)。作為I型CRPS或被分類為CRPS的疾病，可以舉出肩手綜合征(Shoulder-handsyndrome)、小外傷性營養不良(Minor traumatic dystrophy)、重癥外傷性營養不良(Major traumatic dystrophy)等。肩手綜合征是以從肩關節到手的有痛性運動限制以及手部特有的腫脹、色調異常、熱感等為特征的疾病，伴隨著臨床過程，進行性出現同側肩與手的疼痛、運動限制、MP關節 手背部的腫脹、骨萎縮、異常性疼痛、痛覺過敏、皮膚的萎縮與皮膚溫度的降低、硬性浮腫、皮下組織的萎縮、關節攣縮、肌肉萎縮等，危重的情況下達到廢肢(山鹿真紀夫等，“肩手癥候群(肩手綜合征)”，痛々i臨床(疼痛與臨床)，4，115-122,2004)。肩手綜合征、小外傷性營養不良、重癥外傷性營養不良也是以本發明的腦卒中后的RSD發病預防劑進行預防的對象。制造本發明的腦卒中后的RSD發病預防劑時，優選根據需要在作為活性成分的天然降鈣素或降鈣素衍生物中添加可藥用的輔助成分制成藥物組合物。但需要優化輔助成分的選擇以及與活性成分的混合，以使得在通常的使用狀況下實質上不會產生降低天然降鈣素或降鈣素衍生物的藥學效力的相互作用。并且，可藥用的輔助成分需要兼備施用至患者時無任何安全問題的程度的充分高純度與充分低毒性，這自不消說。作為可藥用的輔助成分，可以舉出乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖類；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉；纖維素以及羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素等纖維素衍生物；粉末黃蓍膠、明膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等多元醇類；瓊脂；藻酸；等滲液；磷酸緩沖液等緩沖劑；十二烷基硫酸鈉 等濕潤劑和潤滑劑；著色劑；香味劑；保存劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；抗微生物劑等。 作為本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物的劑型，可以舉出例如注射劑、直腸吸收劑、陰道吸收劑、經鼻吸收劑、經皮吸收劑、經肺吸收劑、口腔內吸收劑、經口給予劑等，優選注射劑、經鼻吸收劑、經肺吸收劑、經口給予劑，特別優選注射劑。另外，也有經皮吸收劑為優選的其它形式、經鼻吸收劑為優選的其它形式、經肺吸收劑為優選的其它形式、經口給予劑為優選的其它形式。這些給藥形式并無任何限定。將本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為注射劑施用時，優選用于肌肉內施用、皮下施用、皮內施用或靜脈內施用；作為直腸吸收劑/陰道吸收劑施用時，一般以栓劑的形式使用；作為經鼻吸收劑/經皮吸收劑施用時，以添加有適當的吸收促進劑的制劑的形式使用；作為經皮吸收劑施用時，以使用吸收促進劑或電能、或使用摩擦皮膚等物理方式來提高藥物的透過性的、含有藥劑的貼劑或膠帶劑的形式使用，或者以在貼向皮膚的貼付面設有微細的針、藥劑從這些針滲出的類型或微細的針上涂有藥劑的類型的貼劑的形式使用。此外，作為經肺吸收劑施用時，以含有適當的分散劑或水、并含有噴射劑的氣溶膠組合物的形式使用。作為口腔內吸收劑施用時，添加適當的吸收促進劑以例如舌下片劑等形式使用；作為經口給予劑施用時，以脂質體制劑、微膠囊制劑等經口用的形式使用。將本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物以注射劑的形式配置處方時，例如可以如下進行制備將依降鈣素溶解在適量溶解有緩沖劑、等滲劑、PH調節劑的注射用蒸餾水中，經除菌過濾器進行滅菌后分注在安瓿中。對于直腸吸收劑、陰道吸收劑，例如可以適當選擇使用果膠酸鈉或藻酸鈉等具有螯合能力的吸收促進劑、氯化鈉或葡萄糖等高滲劑，將依降鈣素溶解或分散在蒸餾水或油性溶劑中，制備成腸/陰道注入栓劑或栓劑(參見英國專利第2092002號說明書、英國專利第2095994號說明書)。本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為經鼻吸收劑施用時，例如可以制備為在依降鈣素中添加作為水溶性有機酸的葡糖醛酸、琥珀酸、酒石酸等吸收促進劑而成的液劑或粉末劑(日本特開昭63-243033號公報、日本特開昭63-316737號公報、日本特開平1-230530號公報、日本特開平2-000111號公報、日本特開平2-104531號公報)。此外，例如還可以在依降鈣素中加入適當的乳劑來得到經鼻吸收劑(日本特開平4-99729號公報)。進一步地，可以使用經殼聚糖被覆的納米球，將按處方配制有天然降鈣素或降鈣素衍生物的水溶液無菌化填充至日本特公平7-8806號公報中示例的適于鼻內給藥用機械制動噴霧裝置的管形藥瓶(vial)中，得到經鼻制劑。本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為經皮吸收劑施用時，例如有報告指出了在鮭降鈣素中添加氮酮(Azone)等吸收促進劑以促進皮膚吸收的方法(日本藥劑學會第2年會、演講要點集P57-58)，并可采用基于離子導入法的方法(Ann. N. Y. Acad.Sci.，507，32，1988)得到天然降鈣素或降鈣素衍生物的經皮吸收劑。經皮吸收劑還包括在貼向皮膚的貼付面設有微細的針、藥劑從這些針滲出的類型的貼劑，例如，針對日本特表2004-528900號公報中公開的貼劑，可以舉出按處方配制有天然降鈣素或降鈣素衍生物的貼劑。并且還如日本專利3054175號公報所公開的那樣，可以舉出含有正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷等吸收促進劑和苯丁抑制素等蛋白分解酶抑制劑的按處方配制有天然降鈣素或降鈣素衍生物的制劑。
本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為經肺吸收劑配制處方時，可以有下述方法將天然降鈣素或降鈣素衍生物與例如阿拉塞(Arlacel)、SPAN 80等分散劑一起粉碎研磨，制成均質的糊劑，接下來將該糊劑冷卻，分散至氟利昂11、氟利昂12等噴射劑中，然后填充到具有閥的容器中，得到所述制劑(日本特開昭60-161924號公報)。此外，作為經肺吸收劑的示例，可以舉出如下制劑如日本特開2000-143533號公報中所公開的那樣，用作為粘膜付著性高分子的殼聚糖對作為生物降解性聚合物的乳酸-乙醇酸聚合物共聚物的核部分進行被覆，使用所得到的納米球，按處方配制天然降鈣素或降鈣素衍生物，從而得到的制劑。此外，本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為口腔內吸收劑配制處方時，可以將天然降鈣素或降鈣素衍生物與例如抗壞血酸類、酸性氨基酸類、檸檬酸類、不飽和脂肪酸類、水楊酸類等中的一種或兩種以上組合，添加葡萄糖等賦形劑、薄荷醇等矯味矯臭劑等，以含片劑、舌下片劑、粉末劑等形式得到所述制劑(日本特開昭56-140924號公報)。并且，經口給予劑例如可以通過采用了 W/0/W乳劑的方法(Endocrinol. Jpn.，23，493，1976)配入天然降鈣素或降鈣素衍生物，并可通過脂質體制劑的方法(Hormone Res. 16，249，1982)配入天然降鈣素或降鈣素衍生物。此外，作為經口給予劑，可以舉出如美國專利5990166所示那樣使用辛酸衍生物作為吸收促進劑，或者如日本特開平11-116499號公報所示那樣使用經殼聚糖被覆的納米球，按處方配入天然降鈣素或降鈣素衍生物而得到的制劑。另外，作為經口吸收劑的示例，還可以舉出如“Pharmazie，61 (2)，106-111,2006”中所示那樣使用經十二烷基化的殼聚糖被覆的脂質體附著于消化管以提高吸收性和持續性，按處方配入天然降鈣素或降鈣素衍生物而得到的制劑。然而，所述制劑并不限于此，這自不必說。另外，本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物也可以以持續給予制劑的形式配制處方。所謂持續給予指的是藥劑在一定時間以上連續釋放到體內的給予方法，可以是全身性給予或向末梢組織的局部給予，與給予途經無關，例如，可以舉出使用輸注泵或輸液泵等儀器進行的給予或手動給予；使用在生物體內分解的高分子作為載體的緩釋制劑進行例如皮下、肌肉內的給予或作為經鼻吸收劑、經肺吸收劑、經口給予劑的給予等。作為該情況下的持續給予時間，優選為8小時以上，更優選為12小時以上，特別優選為16小時以上。對于在本發明的腦卒中后的RSD發病預防劑中作為活性成分而含有的天然降鈣素或降鈣素衍生物的有效施用量來說，根據患者的年齡、體格、性別、以單側麻痹為代表的后遺癥的程度、所施用的降鈣素衍生物的比活性、劑型等的不同而有所不同，例如用作肌肉內注射的依降鈣素的有效施用量為O. 5 5000單位/人/日(周)，優選為O. 7 1000單位/人/日(周)，更優選為I 400單位/人/日(周)，因此可以以此為參考并結合患者的狀態以及本發明的預防劑的形式進行適當的調整。天然降鈣素或降鈣素衍生物的給予次數可以為I日I 2次，也可以為每日或每周I 3次。可以適當確定藥劑中的天然降鈣素或降鈣素衍生物的量，但總之要將該量確定為使得每一次給予的降鈣素活性相當于依降鈣素注射劑的O. 5 5 000單位的量，這樣則為充分的量。例如，如“Calcif. TissueInt.，46，5-8，1990”中所公開的那樣，將200單位的鮭降鈣素經鼻吸收劑施用至人時，施用后的血中濃度為37pg/mL，與將20單位依降鈣素施用至肌肉內時的最高血中濃度(Biol.Pharm. Bull.，18(6),900, 1995)大致為同等濃度；并且，鮭降鈣素的比活性(J Bone MinerRes 17，1478-1485，2002)與依降鈣素的比活性(現代診療(現代診療)，20 (12)，2217，1978)是同等的，因而可以估計出經鼻吸收劑施用量約為注射劑施用量的10倍。此外，例如，如“J Bone Miner Resl7, 1478-1485，2002”中所公開的那樣，根據與點滴靜脈內給予的血中濃度比來看，鮭降鈣素經口給予劑的施用量約為點滴靜脈內給予的60倍；并且，若要采用依降鈣素肌肉內給予來得到與點滴靜脈內給予同等的最高血中濃度，則需要約I. 5倍的施用量(公司內部資料)，因而可以估計出經口吸收劑的施用量約為注射劑的施用量的90倍。可以如此地根據血中濃度設定各種施用形式下的天然降鈣素或降鈣素衍生物的施用量。并且，可以將天然降鈣素或降鈣素衍生物適量溶解在Solita T-3等的適當的輸液中，用例如I小時 數小時以上的時間向靜脈內進行點滴給予。這種情況下，優選天然降鈣素或降鈣素衍生物的施用量為不會改變血中鈣濃度的施用量，例如在大鼠中優選為O. 75毫單位/kg/周 75單位/kg/周之間，并且也有優選為75單位/kg/周 400單位/kg/周的形態，在包括人在內的其它動物種的情況下，也可參考該值進行設定。另外，對于本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物來說，也可以選擇在日常診療中作為RSD治療藥而使用的其它藥劑，例如消炎鎮痛藥、類固醇、低用量類固醇、麻藥性鎮痛藥、抗抑郁藥、抗痙攣藥、氯胺酮、神經妥樂平、二磷酸鹽制劑、鹽酸沙格雷酯、鹽酸美西律等中的一種或兩種以上的藥劑，進行并用或以合劑的形式進行配制、施用。并且也可以與交感神經阻斷、末梢神經阻斷等各種神經阻斷療法以及理學療法、心理療法等進行組合來給予天然降鈣素或降鈣素衍生物。施用本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物的對象為全部的腦卒中患者，然而有報告指出，與腦卒中相伴隨的單側麻痹越為重癥，則RSD的發病頻率就越多，因而其中優選施用至單側麻痹的程度為重癥的患者。作為單側麻痹程度的診斷方法，例如可以使用布氏分級(Brunnstrom Stage)對上肢或手指的單側麻痹程度進行診斷。由于在該診斷中被判定為Stage III以下的重癥例(手指手指不能隨意伸展；上肢出現屈肌-伸肌共同運動；等等)多出現RSD的發病，因而進一步非常優選將本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物施用至經該診斷被判斷為Stage III以下的單側麻痹重癥患者。另外，也可根據腦卒中病損評估記錄(SIAS, stroke impairment assessment set)等來診斷麻痹的程度。本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物有時還優選施用至上肢近位或上肢遠位的SIAS被判定為O 2的單側麻痹重癥患者中。
對于本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物的施用來說，由試驗例可知，可以在腦卒中發作后59日以內開始施用，優選在發作后不滿59日、更優選在發作后57日以內、進一步優選在發作后55日以內、特別優選在發作后50日以內、進一步特別優選在發作后48日以內開始施用。并且，也有優選在發作后不滿30日、更優選在發作后不滿10日開始施用的方式。另外，由于腦卒中后RSD發病例的95%集中在發作后5個月以內，因而原則上將本發明的天然降鈣素或降鈣素衍生物一直施用至腦卒中發作5個月后，但也可以結合患者的狀態根據臨床醫師的判斷在超過5個月后繼續施用、或反之縮短施用期間。另外，由于本發明的預防劑可預防腦卒中后的反射性交感神經營養不良的發病，因而可預防由于肩、手等的廢用而引起的各種疾病，例如骨萎縮等。這樣的預防劑、預防方 法也在本發明的范圍內。實施例下面舉出實施例和參考例來詳細說明本發明，但本發明并不受這些實施例和參考例的任何限定。[實施例I]腦卒中后的RSD發病預防試驗在腦血管障礙(腦卒中)所致的單側麻痹患者中，以入院時的上肢或手指的布氏分級中的任意一個為III以下的32名患者為對象。入院時RSD(肩手綜合征)已發病的患者、有肩關節痛或麻痹肢腫脹的患者除外。32名中的11名在入院后立即肌肉內施用依降鈣素20單位(Elcitonin注20S，旭化成制藥(株)，以下稱為EL)，每周I次(EL施用組)。另一方面，將21名作為單獨復健組(對照組)，與EL施用組進行比較。全部病例一起徹底進行理學療法、作業療法、物理療法以及麻痹肢的管理，在復健內容方面兩組間沒有差別。EL施用從腦卒中發作后11日 59日后、平均25.8日起開始進行，一直施用至腦卒中發作5個月后。對照組也設定相同的觀察期間。另外，在診斷中，將具有肩關節非局限性的彌漫性疼痛、伴隨有色調變化的浮腫、皮膚溫度異常和關節可活動區域受限的癥狀、且復健實施受到限制的情況診斷為RSD(肩手綜合征)發病。這與Veldman的診斷標準或依照國際疼痛學會的I型CRPS的診斷標準是相一致的。日常生活能力(ADL)的評價使用Barthel指數(BI)以及肩關節的可活動區域限制角度。對于肩關節的可活動區域來說，測定外轉、屈曲時，任意一個受到限制的情況下，定為可活動區域受到限制。還針對入院時的感覺障礙、失語、以及半側空間忽視進行了調查。統計分析使用非配對t檢驗、Fisher確切概率檢驗或者Wilcoxon檢驗進行,將P值(危険率)為5%以下作為有顯著性。如表I所示，在對照組與EL施用組之間，在年齡、男女比、原來疾病的種類、麻痹的分級、有無失語、有無半側空間忽視、感覺障礙的程度、有無肩關節的限制、有無肩部疼痛中的任一項目中均無顯著性差異。并且入院時的BI也未確認到顯著性差異。表I :患者背景
權利要求
1.鮭降鈣素的應用，其用于制備腦卒中后的初發反射性交感神經營養不良的發病預防劑。
2.如權利要求I所述的應用，其特征在于，所述腦卒中后的初發反射性交感神經營養不良的發病預防劑在腦卒中發作后不滿59日開始施用，一直施用至發作后的5個月后。
3.如權利要求I所述的應用，其特征在于，所述腦卒中后的初發反射性交感神經營養不良的發病預防劑被施用至上肢或手指的布氏分級為III以下的患者。
4.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述腦卒中后的初發反射性交感神經營養不良的發病預防劑被施用至上肢或手指的布氏分級為III以下的患者。
5.如權利要求I 4任一項所述的應用，其中，所述反射性交感神經營養不良是肩手綜合征。
全文摘要
本發明涉及鮭降鈣素的應用，其用于制備腦卒中后的初發反射性交感神經營養不良的發病預防劑。
文檔編號A61K38/23GK102727870SQ20121023657
公開日2012年10月17日 申請日期2007年9月26日 優先權日2006年9月27日
發明者又吉達 申請人:旭化成制藥株式會社