蘆平曲韋的用途
【專利摘要】本發明公開了蘆平曲韋的用途。即蘆平曲韋在制備治療由腸道病毒-71型引起的疾病的藥物中的用途。
【專利說明】蘆平曲韋的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種蘆平曲韋的用途。
【背景技術】
[0002]腸道病毒71型(EV71)屬于小RNA病毒科，它是導致近年來手足口病(HFMD)流行的主要病原。大多數EV71的感染是自限性的，只會引發輕微的癥狀如兒童麻疹。然而，在近幾次大爆發中，一些伴有神經系統病癥的嚴重病例頻繁出現，這些癥狀會快速惡化成心肺功能衰竭。
[0003]自從1969年美國加利福尼亞首次報道EV71感染以來，EV71在美國、歐洲、澳大利亞、日本、巴西及馬來西亞出現了小范圍暴發并被確認。1998年在中國臺灣出現了一次 EV71大爆發，導致129，106例手足口病及405例嚴重病例，因此喚起了公眾對手足口病的警惕意識。值得注意的是，2008年3月至5月間發生在中國安徽省的一次EV71流行導致了超過20人的死亡。
[0004]考慮到EV71感染相關的嚴重臨床表現，迫切需要開發有效的抗病毒方法從而防止EV71感染引起的發病和死亡。目前，在臨床上沒有可用于嚴重EV71感染的直接抗病毒藥物。發熱、腦炎以及無菌性腦膜炎等癥狀都是通過支持性的藥物及靜脈中免疫球蛋白予以緩解。盡管廣譜抗病毒藥物利巴韋林被報道能夠降低鼠齡12-14天ICR小鼠感染EV71后的死亡率，但所使用的劑量(100mg/kg)接近被報道的成年小鼠LD50值(220mg/kg/d)且遠遠高于臨床推薦的劑量范圍(成年感染丙型肝炎病毒使用劑量10-16mg/kg/d)。由于95%的 EV71感染發生于4歲以下兒童，因此使用高劑量的利巴韋林可能帶來嚴重的安全問題。其他一些在研究中有前景的化合物包括病毒衣殼結合分子如BPROZ系列，蛋白2C抑制劑(腺苷地爾等),蛋白3A抑制劑(恩韋廂等),3D抑制劑(DTrip-22和Aurintricarbosylic acid) 以及其他一些天然產物(拉烏爾酸和熊果酸等)。然而，這些化合物均未在動物模型及臨床試驗中進行全面檢測從而建立其效能及安全譜。
[0005]蘆平曲韋(AG7088)最初是由Agouron Pharmaceuticals公司開發的，它是一種不可逆的HRV3C抑制劑。然而蘆平曲韋對EV71在動物體內是否有作用卻不得而知。換言之， 迄今尚未找到在體內對EV71引起的疾病有效用的物質。
[0006]因此，本領域迫切需要提供一種針對EV71引起的疾病，在動物體內能夠有效，即能夠真正治療這類疾病的物質。
【發明內容】

[0007]本發明旨在提供一種蘆平曲韋的新用途。
[0008]本發明提供了一種蘆平曲韋在制備治療由腸道病毒-71型(enterovirus 71)和/ 或柯薩奇病毒引起的疾病的藥物中的用途。
[0009]在另一優選例中，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-10型或柯薩奇病毒-16型；更佳地，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-16型。[0010]在另一優選例中，所述疾病是手足口病。
[0011]在另一優選例中，所述藥物制劑是固體制劑或液體制劑；更佳地，所述固態制劑包括片劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑；所述的液體制劑包括乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、滴劑。
[0012]在另一優選例中，所述制劑包括口服制劑、靜脈注射制劑、肌肉注射制劑。
[0013]在另一優選例中，所述藥物含有對腸道病毒-71型和/或柯薩奇病毒有抑制作用的活性成分和藥學上可接受的載體；較佳地，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-10型或柯薩奇病毒-16型；更佳地，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-16型。
[0014]據此，本發明提供了一種針對EV71和/或柯薩奇病毒引起的疾病，在動物體內能夠有效，即能夠真正治療這類疾病的物質。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1顯示了蘆平曲韋體外活性；其中，
[0016](A)- (B)是蘆平曲韋對EV71 (A)及CA16、CA10 (B)引起的細胞病變效應的劑量反應曲線，(C)是EV71抗原的免疫熒光，(D)是RTCA分析蘆平曲韋或利巴韋林對抗EV71誘導的細胞病變效應的能力。圖2顯示了體內蘆平曲韋的抗病毒活性；其中，。
[0017](A)是Kaplan-Meier曲線，(B)是臨床評分,C為感染后第六天拍攝的感染小鼠存在的明顯的肢體癱瘓癥狀(黑色箭頭處)，D為感染后第六天取不同組別小鼠的腸、肺、四肢肌肉、腦干及心肌(N=4-6)組織行實時定量RT-PCR檢測EV71 RNA及細胞內P -actin含量， 病毒載量表不為:-(CtEV71-Ctaetin) +10。
[0018]圖3顯示了各組織的組織學及免疫組織化學分析，其中，
[0019]感染六天后取骨豁肌(A-F),肺(G-L)及腸(M-O)標本并行H&E染色(A_C, G-1)及免疫組化分析(D-F，J-0)。G-1圖為每組(N=6)代表圖片(200X放大，其他為400X)。
【具體實施方式】
[0020]發明人通過動物模型，發現了蘆平曲韋對于感染了 EV71的動物的治療功效。在此基礎上，完成了本發明。
[0021]定義
[0022]如本文所用，“蘆平曲韋(Rupintrivir)”，又稱AG-7088，是指結構如式I所示的化合物，其CAS登記號為223537-30-2，分子式為C31H39FN4O7:
【權利要求】
1.一種蘆平曲韋在制備治療由腸道病毒-71型(enterovirus 71)和/或柯薩奇病毒引起的疾病的藥物中的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-10型或柯薩奇病毒-16型。
3.如權利要求2所述的用途，其特征在于，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-16型。
4.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病包括手足口病。
5.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑是固體制劑或液體制劑。
6.如權利要求5所述的用途，其特征在于，所述固態制劑包括片劑、丸劑、膠囊、散劑、 顆粒劑；所述的液體制劑包括乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、滴劑。
7.如權利要求5所述的用途，其特征在于，所述制劑包括口服制劑、靜脈注射制劑、肌肉注射制劑。
8.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物含有對腸道病毒-71型和/或柯薩奇病毒有抑制作用的活性成分和藥學上可接受的載體。
9.如權利要求8所述的用途，其特征在于，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-10型或柯薩奇病毒-16型。
10.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述柯薩奇病毒為柯薩奇病毒-16型。
【文檔編號】A61P31/14GK103565803SQ201210269570
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月31日 優先權日:2012年7月31日
【發明者】袁正宏, 張小楠, 胡蕓文, 宋志剛 申請人:上海市公共衛生臨床中心