一種含tpgs的性激素微納米人體注射乳劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于生命科學及生物制藥【技術領域】；具體涉及一種含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑及其制備方法。一種含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，該微納米人體注射乳劑中90％的乳粒粒徑不超過200nm，該乳粒的平均粒徑不超過180nm；所述微納米人體注射乳劑的有效成分為性激素和TPGS。有益效果：不含有明顯的脂質成分，具有降低高脂血癥和微生物感染的風險；選用TPGS代替吐溫，解決了吐溫降壓和輕微的溶血作用對靜脈注射劑的影響，且避免吐溫引發(fā)的心血管疾病；利用TPGS具有親水性的PEG鏈和疏水性的維生素E鏈，維生素E的疏水鏈可插入性激素的疏水層，以形成PEG包裹的性激素制劑，提高了性激素的穩(wěn)定性。
【專利說明】一種含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于生命科學及生物制藥【技術領域】，具體涉及一種含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]性激素sex hormone是指由人體的性腺，以及胎盤、腎上腺皮質網狀帶等組織合成的甾體激素；具有促進性器官成熟、副性征發(fā)育及維持性功能等作用。人體卵巢主要分泌兩種性激素一雌激素與孕激素，睪丸主要分泌以睪酮為主的雄激素。
[0003]性激素是內分泌細胞制造的，人體內分泌細胞有群居和散住兩種。群居的形成了內分泌腺器官，如腦垂體，甲狀腺、甲狀旁腺，腎上腺、胰島、卵巢及睪丸；散住的如胃腸粘膜中的胃腸激素細胞，丘腦下部分泌肽類激素細胞等。性激素是性腺分泌的一類留體激素，對人類健康發(fā)揮著重要的作用。常見的性激素包含有克羅米芬、醋酸可的松、達那唑、脫氫表雄酮、炔雌醇、非那雄胺、氟氫可的松、醋酸甲孕酮、甲地孕酮、甲睪酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、孕酮、康力龍、己烯雌酚、睪酮和替勃龍等；其中孕激素和睪丸激素是最常見的性激素。孕激素主要由卵巢在后排卵或黃體階段形成，小部分由腎上腺和胎盤在懷孕期合成。
[0004]孕激素分泌不足的臨床表現(xiàn)主要有經前期綜合征和月經紊亂。目前，孕激素的使用途徑主要通過陰道、直腸和肌肉注射，使人們維持孕酮的生理水平，但仍不能在短時間內達到黃體期血液內水平；因 此解決這一問題需要改進孕酮藥物的配方。
[0005]睪酮為內源性雄性激素，內源性雄激素是維系男性性器官正常生長、發(fā)展和維持第二性征的重要指標。內源性雄激素直接影響前列腺、精囊、陰莖及陰囊的發(fā)育成熟等。血漿中睪酮含量減少的原因主要有手術、化療、脊髓損傷、心肌梗死、嚴重燒傷、酒精或重金屬的毒性損害。然而，口服睪酮藥物療效差，腸外注射睪酮藥物時效短；因此，如何提高藥物療效和增加藥物的時效；是現(xiàn)有技術亟待解決的難題。
[0006]現(xiàn)有技術中，使用脂溶性藥物的靜脈劑開發(fā)是相當困難的，如孕酮和睪酮的靜脈劑。為了解決該問題，一般將難溶于水的脂溶性藥物使用一個或多個表面活性劑，制成乳劑、膠束等形式。現(xiàn)有技術中常用的表面活性劑為吐溫，但吐溫有降壓和輕微的溶血作用，在靜脈注射液中慎用。另外，靜脈注射劑中的脂質雜質含量大，導致注射劑的安全性、穩(wěn)定性差，容易發(fā)生醫(yī)療事故。鑒于上述問題，迫切需要一種孕酮、睪酮和/或其他性激素劑型的改進方法。如何改變配方、劑型，從而最大限度地減少副作用，解決吸收快、療效差等問題，是目前現(xiàn)有技術亟待解決的問題。
【發(fā)明內容】
[0007]本發(fā)明目的在于提供一種含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，該微納米人體注射乳劑解決了目前性激素藥物的缺陷，具有靜脈注射安全性及穩(wěn)定性高的特點；本發(fā)明另一目的在于提供含TPGS性激素微納米人體注射乳劑的制備方法。
[0008]本發(fā)明采用的技術方案是:一種含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，其特征在于:該微納米人體注射乳劑中90%的乳粒粒徑不超過200nm，該乳粒的平均粒徑不超過180nm ;所述微納米人體注射乳劑的有效成分為性激素和TPGS，溶劑為水；其中性激素和TPGS的重量百分比為:
[0009]性激素0.001%~10%
[0010]TPGS0.01%~20%。
[0011]所述性激素的含量可低至占總成分的重量0.001% (即100克溶液中含有0.1毫克的活性成分)；也可以高至10%，如濃縮液，在臨床應用時可稀釋使用。
[0012]所述的TPGS，是一種水溶性維生素E，又名維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。TPGS是由維生素E琥珀酸酯與不同分子量的聚乙二醇按不同摩爾比生產出的不同規(guī)格產品；本發(fā)明中優(yōu)選維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯作為性激素的表面活性劑。
[0013]選用TPGS作為表面活性劑代替目前常用的吐溫，不僅降低了生產成本，減少了脂質雜質的含量；同時解決了吐溫降壓和輕微的溶血作用對靜脈注射劑的影響。此外TPGS還具有以下優(yōu)越的性能:在藥業(yè)方面，TPGS可以大大地提高吸收、生物利用度和藥物成分的有效性。在個人護理用品方面，TPGS可作為低過敏性、無刺激性的乳化劑，廣泛應用于輔料和化妝品中。在動物營養(yǎng)產品方面，TPGS為動物提供了一個吸收、生物利用度高的維生素E
女口
廣叩ο
[0014]所述的微納米人體注射乳劑中還包括有助表面活性劑。助表面活性劑選用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯-15、醇酯醚、泊洛沙姆、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、磷脂或蛋黃卵磷脂中的任何一種或幾種組合物；所述助表面活性劑的添加量占總組分重量百分比為:0.01~10%。
[0015]所述的微納米人體注射乳劑中包括有共溶劑。共溶劑選用極性溶劑聚乙二醇或非極性溶劑甘油三酯，所述共溶劑的添加量占總組分重量百分比為:0.01~5%。共溶劑也叫助溶劑，能輔助溶解質在主溶劑的溶解，共溶劑的品種與使用量處決于具體藥物的性質。
[0016]所述的微納米人體注射乳劑包括有pH值調節(jié)劑。pH值調節(jié)劑可以選用檸檬酸、山梨酸、醋酸，硫酸，鹽酸，碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉，氫氧化鈉中的任意一種或幾種混合物，所述PH值調節(jié)劑的添加量不超過總組分重量的I %。
[0017]所述的微納米人體注射乳劑可以包括有等滲調整劑。凡和血液或淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液，等滲調整劑選用氯化鈉或葡萄糖。注射劑的滲透壓一般均應調節(jié)成等滲或偏高滲，冰點降低數(shù)據法就是一種簡單的等滲調整方法，冰點相同的稀溶液都具有相等的滲透壓。當氯化鈉或葡萄糖調節(jié)注射液的冰點為-0.52°C時，即與血漿等滲。
[0018]含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑的制備工藝，其特征在于包括以下步驟:
[0019](1)將性激素、助表面活性劑和共溶劑，混合溶解在純凈水中，制成溶液；
[0020](2)將TPGS加入溶液中，攪拌使其混合均勻，制成混合液；
[0021](3)向混合液中加入溶劑，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液；所述溶劑為純凈水、5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl中的任意一種。
[0022](4)將透明的微乳溶液通過濾波器，消除微乳溶液中含有的微粒材料和微生物后，將產品包裝密封待用；濾波器選用的型號為0.22MCM。
[0023]所述含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑的制備工藝，其特征在于共溶劑、TPGS或TPGS與助表面活性劑，以及性激素混合形成一個均勻的液體，其中性激素的含量不大于該液體總量的20%，TPGS或TPGS與助表面活性劑的含量不大于30%。
[0024]含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，微乳劑熱力學穩(wěn)定，是由兩種互不相溶的溶劑在表面活性劑的作用下形成乳液，在微泡中經成核、聚結、團聚、熱處理后得納米粒子；不會引起任何溶劑在時間過程中的相分離。
[0025]微納米人體注射乳劑可在室溫下制備，產物是一個透明的液體，有時略帶混濁；微納米人體注射乳劑形成的顆粒微小均勻，可以很容易地通過孔徑為0.22mcm的過濾器無菌過濾；另外，包含有藥物的親水微粒可以充分減少注射時的疼痛，當其被靜脈注入時可快速分散于血流與血管膜內。此外由于其不含有明顯的脂質成分，具有降低高脂血癥和微生物感染的風險。
[0026]本發(fā)明的有益效果:1、不含有明顯的脂質成分，具有降低高脂血癥和微生物感染的風險；2、選用TPGS代替吐溫，解決了吐溫降壓和輕微的溶血作用對靜脈注射劑的影響，且避免吐溫引發(fā)的心血管疾病；3、利用TPGS具有親水性的PEG鏈和疏水性的維生素E鏈，維生素E的疏水鏈可插入性激素的疏水層，以形成PEG包裹的性激素制劑，提高了性激素的穩(wěn)定性；4、將TPGS (維生素E)作為性激素的表面活性劑不僅有利于藥物發(fā)揮療效,且增加了藥物的安全性和穩(wěn)定性；5、微納米人體注射乳劑具有療效高，療程短，穩(wěn)定性好的特點。
[0027]本文所涉及的試劑之間的比例均為重量份。 【具體實施方式】
[0028]本實驗中涉及的具體儀器和材料如下:
[0029](一 )實驗儀器:上海法孚萊能源技術有限公司實驗室高剪切乳化機FSL-1。
[0030]( 二)實驗材料:維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯或TPGS由武漢英納氏藥業(yè)生產。
[0031](三)實驗方法
[0032]以下通過【具體實施方式】對本發(fā)明的技術方案作進一步說明。
[0033]實施例1
[0034]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常壓下加熱到45度，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將244.2克的純凈水逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0035]通過離子實驗對結果進行分析:
[0036]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例1制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例1制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為150nm。
[0037]2、穩(wěn)定性試驗
[0038]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。[0039]精密稱取3ml實施例1制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.613,0.614,0.614,0.615，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0040]實施例2
[0041]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常壓下加熱到45度，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將244.2克葡萄糖注射液逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0042]通過離子實驗對結果進行分析:
[0043]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例2制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例2制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為160nm。
[0044]2、穩(wěn)定性試驗
[0045]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0046]精密稱取4ml實施例 2制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.614,0.615,0.614,0.616，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0047]實施例3
[0048]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常壓下加熱到45度，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將244.2克鹽水注射液(0.9% NaCl水溶液)逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0049]通過離子實驗對結果進行分析:
[0050]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例3制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例3制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為170nm。
[0051]2、穩(wěn)定性試驗
[0052]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0053]精密稱取5ml實施例3制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.616,0.617,0.615,0.616，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0054]實施例4
[0055]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常壓下加熱到45度，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。再在239.2克純凈水中加入5克的泊洛沙姆188 ;待溶解后逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0056]通過離子實驗對結果進行分析:
[0057]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例4制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例4制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為165nm。
[0058]2、穩(wěn)定性試驗
[0059]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0060]精密稱取6ml實施例4制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分`別為0.617,0.618,0.619,0.617，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0061]實施例5
[0062]取4.0克的聚乙二醇400和100毫克的睪酮，常壓下加熱到45度，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將240.9克純凈水逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M CM濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0063]通過離子實驗對結果進行分析:
[0064]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例5制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例5制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克睪酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克睪酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為155nm。
[0065]2、穩(wěn)定性試驗
[0066]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0067]精密稱取7ml實施例5制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.618,0.619,0.619,0.620，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0068]實施例6[0069]取4.0克的聚乙二醇400和100毫克的睪酮，常壓下加熱到45度，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將244.2克葡萄糖注射液逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過
0.22M CM濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0070]通過離子實驗對結果進行分析:
[0071]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例6制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例6制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克睪酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克睪酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為160nm。 [0072]2、穩(wěn)定性試驗
[0073]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0074]精密稱取8ml實施例6制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.619,0.618,0.620,0.621，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0075]實施例7
[0076]取4.0克的聚乙二醇400和100毫克的睪酮，常壓下加熱到45度，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。再在235.9克純凈水中加入5克的泊洛沙姆188 ;待溶解后逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；待溶解后逐滴加入上述溶解物中，攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0077]通過離子實驗對結果進行分析:
[0078]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例7制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例7制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克睪酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克睪酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為140nm。
[0079]2、穩(wěn)定性試驗
[0080]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0081]精密稱取9ml實施例7制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.621,0.620,0.622,0.621，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0082]實施例8
[0083]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)、3克的蛋黃卵磷脂和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將241.2克純凈水溶液滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。[0084]通過離子實驗對結果進行分析:[0085]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例8制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例8制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為135nm。[0086]2、穩(wěn)定性試驗[0087]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。[0088]精密稱取9ml實施例8制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.621,0.622,0.623,0.624，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。[0089]實施例9[0090]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)、3克的蛋黃卵磷脂和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將241.2克5%葡萄糖注射液滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。[0091]通過離子實驗對結果進行分析:[0092]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例9制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例9制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為145nm。[0093]2、穩(wěn)定性試驗[0094]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。[0095]精密稱取IOml實施例9制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2,4,8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.623,0.624,0.624,0.625，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。[0096]實施例10[0097]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)、3克的蛋黃卵磷脂和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將241.2克鹽水注射液(0.9% NaCl水溶液)滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0098]通過離子實驗對結果進行分析:
[0099]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例10制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例10制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為150nm。
[0100]2、穩(wěn)定性試驗
[0101]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0102]精密稱取12ml實施例10制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.622,0.621,0.622,0.623，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0103]實施例11
[0104]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)、3克的聚乙二醇_12_羥基硬脂酸酯_15和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將241.2克純凈水滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0105]通過離子實驗對結果進行分析:
[0106]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例11制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例11制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為165nm。
[0107]2、穩(wěn)定性試驗
[0108]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0109]精密稱取15ml實施例11制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.625,0.626,0.625,0.627，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0110]實施例12
[0111]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)、3克的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯-15和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將241.2克葡萄糖注射液(5%水溶液)滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M CM濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。[0112]1、通過離子實驗對結果進行分析:
[0113]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例12制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴鍋里攪拌；由于實施例12制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為175nm。
[0114]2、穩(wěn)定性試驗
[0115]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0116]精密稱取5ml實施例12制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.618,0.617,0.618,0.619，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
[0117]實施例13
[0118]取0.7克的中位數(shù)鏈甘油三酯(MCT油)、3克的聚乙二醇_12_羥基硬脂酸酯_15和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，繼續(xù)攪拌直到完全溶解。將241.2克鹽水注射液(0.9% NaCl水溶液)滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液；最近將該微乳溶液通過0.22M C M濾波器，以消除微粒材料和微生物；產品包裝密封待用。
[0119]通過離子實驗對結果進行分析:
[0120]將濃度為5%葡萄糖注射液加入到25毫升實施例13制備得到的溶液之中，直到最后體積為100毫升。在50度的水浴`鍋里攪拌；由于實施例13制備得到的微納米乳制劑的總重量為250克，其中含有100毫克孕酮，所以該加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀釋液加入到25mL水之中，該溶液同樣地加熱至50度并攪拌，然后冷卻到室溫后裝入分析池。用Horiba LB-550顆粒測量儀測試粒子大小，分析結果為該粒子平均為150nm。
[0121]2、穩(wěn)定性試驗
[0122]微納米人體注射乳劑可制成療效更高，療程更短，穩(wěn)定性更好的留體類藥物，該制劑的含量測定，少有文獻報道。
[0123]精密稱取IOml實施例13制得的樣品，加緩沖液稀釋至測定濃度，室溫放置0，2，4，8h，雙波長分光光度法，測得吸收度分別為0.619,0.620,0.621,0.620，即:所配溶液在8h內吸收度幾乎無變化，滿足制劑質量控制要求。
【權利要求】
1.一種含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，其特征在于:該微納米乳劑中90%的乳粒粒徑不超過200nm，該乳粒的平均粒徑不超過ISOnm ;所述微納米乳劑的有效成分為性激素和TPGS，溶劑為水；其中性激素和TPGS的重量百分比為: 性激素0.001%~10% TPGS0.01%~20%。
2.根據權利要求1所述的含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，其特征在于:所述性激素的微納米乳劑的平均粒徑為100~180nm。
3.根據權利要求1所述的含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，其特征在于:所述性激素的微納米乳劑還包括有助表面活性劑，助表面活性劑為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯-15、醇酯醚、泊洛沙姆、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、磷脂或蛋黃卵磷脂中的一種或任意幾種組合物；所述助表面活性劑的添加量占總組分重量百分比為:0.1~10%。
4.根據權利要求1所述的含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，其特征在于:所述性激素的微納米乳劑還包括有共溶劑，共溶劑選用極性溶劑聚乙二醇，或非極性溶劑甘油三酯；所述共溶劑的添加量占總組分重量百分比為:0.01~5%。
5.根據權利要求1所述的含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，其特征在于:所述性激素的微納米乳劑還包括有PH值調節(jié)劑，pH值調節(jié)劑選用檸檬酸、山梨酸、醋酸，硫酸，鹽酸，碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉，氫氧化鈉中的任意一種，所述PH值調節(jié)劑的添加量不超過總組分重量的I%。
6.根據權利要求1所述的含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑，其特征在于:所述性激素的微納米乳劑還包括有等滲調整劑，等滲調整劑選用氯化鈉或葡萄糖。·
7.權利要求1所述含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑的制備工藝，其特征在于:包括以下步驟: (1)將性激素、助表面活性劑和共溶劑，混合溶解在純凈水中，制成溶液； (2)將TPGS加入溶液中，攪拌使其混合均勻，制成混合液； (3)向混合液中加入溶劑，在室溫下攪拌直到形成透明的微乳溶液。 (4)將透明的微乳溶液通過濾波器，消除微乳溶液中含有的微粒材料和微生物后，將產品包裝密封待用。
8.根據權利要求7所述含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑的制備工藝，其特征在于:所述步驟3)中，所述溶劑為純凈水、5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl中的任意一種。
9.根據權利要求7所述含TPGS的性激素微納米人體注射乳劑的制備工藝，其特征在于:所述步驟4)中，濾波器選用的型號為0.22MCM。
【文檔編號】A61K47/34GK103585103SQ201210292300
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月15日 優(yōu)先權日:2012年8月15日
【發(fā)明者】嚴偉琪, 李建雄 申請人:杭州偉智生物醫(yī)藥科技有限公司