專利名稱：咔唑衍生物及其制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種咔唑衍生物，還涉及該咔唑衍生物的制備方法，還涉及該咔唑衍生物在制備治療神經退行性疾病藥物中的用途。
背景技術：
神經退行性疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease, AD)等是一種常見的老年性疾病，其發病率較高，已成為現代社會嚴重威脅老年人健康和生命的疾病之一，死亡率僅次于心血管病、癌癥和中風位居第四。AD病因復雜，其病理演變涉及神經、免疫以及血液循環等多個系統，可能的發病機制包括腦部微循環萎縮和供血不足、膽堿神經遞質生成不足、β-淀粉樣蛋白(Αβ)纏結、沉淀以及氧化自由基損傷等多個方面。目前應用于臨床的抗AD藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、腦細胞代謝激活劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑以 及淀粉樣前體蛋白和A β生成干擾劑等幾類藥物，但效果均不理想。加蘭他敏(Galantamine)是一種從石蒜屬植物中提取得到的活性生物堿，具有良好的抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)活性,而且還能有效調節煙堿受體構象，發揮神經元細胞保護作用，目前已在多個國家和地區上市，用于治療神經退行性疾病。然而，臨床應用發現加蘭他敏僅可作用于中樞膽堿能系統，無法干預AD的其他致病因素，因而僅能起到緩解AD癥狀的作用，無法終止、逆轉神經細胞退行潰變進程，難以達到理想的治療效果。
權利要求
1.咔唑衍生物，其結構式如下
2.—種權利要求I所述的咔唑衍生物的制備方法，其特征在于當R4為氫原子和CV8烷基時，包括以下步驟(1)取代的鄰溴硝基苯與取代的苯硼酸偶聯反應得中間體I;(2)中間體I與三苯基膦反應得中間體2；(3)在強堿存在條件下，中間體2與苯磺酰氯反應，得中間體3；(4)中間體3與N-溴代琥珀酰亞胺或溴在光照條件下回流反應，得中間體4；(5)中間體4與脂肪胺反應，得中間體5;(6)中間體5和氫氧化鈉水溶液回流反應，即得化合物I;反應式如下
3.根據權利要求2所述的一種咔唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟(I)中，反應體系中還包括催化劑，所述催化劑為四三苯基膦鈀；所述取代的鄰溴硝基苯與取代的苯硼酸的摩爾比為I :(1-2);反應溫度為80-120。。;反應時間為15-25h。
4.根據權利要求2所述的一種咔唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述中間體I與三苯基膦的摩爾比為I :(2-3);反應溫度為170-190°C ;反應時間為2_4h。
5.根據權利要求2所述的一種咔唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述中間體2與苯磺酰氯的摩爾比為I :(1-2);反應溫度為-5飛。C ;反應時間為2-18h ;所述強堿為如氫化鈉、金屬鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
6.根據權利要求2所述的一種咔唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟(4)中，所述中間體3與N-溴代琥珀酰亞胺或溴的摩爾比為I :(1-3);反應溫度為60-85°C ;反應時間為 l_5h。
7.根據權利要求2所述的一種咔唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所述中間體4與脂肪胺的摩爾比為I :(1-10);反應溫度為10-30°C ;反應時間為5—20h。
8.根據權利要求2所述的一種咔唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟(6)中，所述中間體5與氫氧化鈉的摩爾比為I : (5-15);反應溫度為60-80°C ;反應時間為8_12h ;所述氫氧化鈉水溶液濃度為O. 5-4mol/L。
9.根據權利要求2所述的一種咔唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟(7)中，所述中間體6’與酰氯的摩爾比為I :(1-2);反應溫度為-5-10°C;反應時間為l_3h;反應溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯；步驟(8沖，中間體7與硝酸銀的摩爾比為I :(1-6);反應溫度為60-80°C ;反應時間為3-12h。
10.權利要求I所述的咔唑衍生物在制備治療神經退行性疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種咔唑衍生物，該化合物體現了良好的膽堿酯酶抑制活性。本發明還提供了該化合物的制備方法及在制備治療神經退行性疾病藥物中的應用。其結構式如下
文檔編號A61K31/403GK102816107SQ20121029696
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月20日 優先權日2012年8月20日
發明者茍少華, 房雷, 房旭彬 申請人:東南大學