專利名稱：那格列奈片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種那格列奈片及其制備方法。
背景技術：
那格列奈片是口服降血糖藥物，口服降血糖藥物分為磺酰脲類、雙胍類、a -糖苷酶抑制劑、格列酮類和上市不久的膳食調節劑類。膳食調節劑類藥物為II型糖尿病患者提供了一種全新的治療途徑。它們隨餐服用后在體內迅速起效，刺激患者的胰β細胞分泌胰島素，以控制餐后血糖升高；當體內的血糖水平恢復正常以后，它的藥效也即消失，不會引發低血糖癥，被專家們稱為“像胰島素一樣思考的藥物”。
那格列奈是繼瑞格列奈之后上市的第二個膳食調節劑。與瑞格列奈相比，那格列奈起效更快、藥效持續時間更短。它對循環系統中葡萄糖濃度響應更敏感，因而可使膳食時的血糖水平得到更加生理性的控制，低糖血癥的發生率更低(小于2%)。那格列奈片在體內體外均非常穩定，有效期兩年；在人體內與格列本脲和二甲雙胍均不會發生反應。傳統的口服固體制劑(片劑)以混合、制粒(一般是濕法)、干燥、整粒、臨壓混合、壓片、包裝的工藝過程在進行，某些工藝的控制常以經驗值為依據；而現代制劑特別是產業化制劑對于量化的要求越來越高；制劑的過程是一個有機的過程，是綜合諸多影響因素的一個有機結合體，藥物的片劑制劑主要受六大因素影響原料藥的晶型、原料藥的理化性質(包括密度、粘性、流動性、吸濕性、氧化性等)、水分、原輔料的粒度、堆密度和流動性、原輔料的相容性，要形成片劑制劑的高水平技術規范，保證其質量，包括溶出度、有關物質、脆碎
/又寸。從那格列奈原料(晶型H)的理化性質來看需做晶型鑒定，難溶于水，質輕，吸附、粘結性強，有靜電作用。那格列奈原料受水分的影響很大，水分在制劑全過程中扮演著重要角色，在不同的制劑過程，其影響形式不一樣。那格列奈屬于難溶性的藥物，其溶出度限度較高，且原料具有粘附性，要達到較高的溶出度，必須在水分進入片子以前內部完全干燥，崩解劑才能在水分的作用下，馬上膨脹，使得片子迅速崩散開，只有完全散開時溶出才可能合格。因此，有必要提供一種新的那格列奈片的制備方法，能夠根據那格列奈片的理化性質，選擇合適的輔料，控制水分，提高溶出度。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種那格列奈片及其制備方法，減少水分的干擾，提高那格列奈片的溶出度。本發明為解決上述技術問題而采用的技術方案是提供一種那格列奈片的制備方法，包括如下步驟a)將PVPK30與低取代羥丙纖維素混合，得混合粉I ;將混合粉I與那格列奈混合，得混合粉II ;b)加入適量含吐溫-80的水溶液作為粘合劑，與混合粉II混合均勻，制取主藥顆粒；c)篩選主藥顆粒，并烘干所述主藥顆粒，使所述主藥顆粒的含水量低于3%,得主藥干顆粒；d)干燥臨壓輔料，并將所述主藥干顆粒和臨壓輔料進行混合，得混合物
III；e)根據預定片重，對混合物III進行壓片，制得那格列奈片。進一步地，所述步驟b)中的粘合劑由吐溫-80和水按重量比例5. 5:100制成。進一步地，所述步驟c)中使用16-24目篩對主藥顆粒進行篩選。進一步地，所述步驟c)中篩選的主藥顆粒在65°C _75°C烘箱中烘至少2小時，使所述主藥顆粒的含水量低于3%。進一步地，所述步驟d)中的臨壓輔料包括微粉硅膠和崩解劑，所述崩解劑為低取代羥丙纖維素。
進一步地，所述步驟d)中的混合過程為先將所述主藥干顆粒與微粉硅膠混合均勻，再與低取代羥丙纖維素混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻。進一步地，所述步驟d)和步驟e)還包括一試壓步驟將混合物III小樣壓片，檢測溶出度，合格則大量壓片；不合格則繼續烘干，至溶出度合格。進一步地，所述步驟e)中壓片時調節片重為120mg/片，7mm淺凹沖和硬度為3. 5_6kgf ο進一步地，所述步驟e)制得的那格列奈片的包裝采用鋁塑泡罩，所述鋁塑泡罩外套鋁塑袋。本發明為解決上述技術問題而采用的另一技術方案是提供一種那格列奈片，包括那格列奈、填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑，所述助流劑為微粉硅膠，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，其中所述那格列奈片還包含助溶劑PVPK30和吐溫-80，所述填充劑和崩解劑均為低取代羥丙纖維素，各組分按重量百分比計為
那格列奈15-35%
PVPK30 3%-8%
低取代羥丙纖維素(填充劑)25%-37. 5%
低取代羥丙纖維素(崩解劑)23%-33. 3%
羧甲淀粉鈉 0-10%
吐溫-80 O. 8%-2%
微粉硅膠3-8%
硬脂酸鎂O 5_1%。上述的那格列奈片，其中所述崩解劑還包含羧甲基淀粉鈉，所述羧甲基淀粉鈉的含量為5% -10%。本發明對比現有技術有如下的有益效果本發明提供的那格列奈片及其制備方法，I、加入了促進溶出的物質PVPK30 (聚乙烯吡咯烷酮K30)，提高了那格列奈的溶出度；2、選用低取代羥丙纖維素作為崩解劑，與其他具有強吸濕性的崩解劑(比如交聯羧甲纖維素鈉和PVPP)對比，低取代羥丙纖維素相對而言吸濕性要弱得多；3、將主藥顆粒和外加崩解劑烘干去除水分，在溶出時外部水分進入內部以前能夠及時崩散開來；并減少了水分的干擾。


圖I為本發明實施例那格列奈片制備的工藝流程圖。
具體實施例方式請下面結合附圖和實施例對本發明作進一步的描述。本發明提供的那格列奈片及其制備方法，那格列奈片包括規格30mg、60mg、90mg、120mg，下面以規格30為例對那格列奈片的制備工藝進行詳細說明。實施例I處方(規格30mg):
原輔料名稱重量(g)
那格列奈124. O
低取代羥丙基纖維素(填充劑) 95PVPK3028
5.5%吐溫-80水溶液5. 8
微粉桂膠14
低取代羥丙基纖維素(崩解劑) 90 硬脂酸鎂3. 5制備方法將低取代羥丙基纖維素95克、PVPK30 (聚乙烯吡咯烷酮K30型)28克混合均勻，得混合粉I ;將那格列奈124. O克與混合粉I繼續混合均勻，得混合粉II ;將5. 8克吐溫-80和IOOg水配制成5. 5%水溶液，加入混合粉II中濕法制取主藥顆粒，過20目或30目篩選主藥顆粒，鋪盤，置入70°C烘箱中至少烘2小時，使水分含量低于3%，最好是2%以下，得主藥干顆粒；將二氧化硅14克和臨壓加的低取代羥丙基纖維素90克在70°C烘箱中烘至少5小時。烘干后，將主藥干顆粒與微粉硅膠14g混合均勻，再與低取代羥丙纖維素混合均勻，最后加入3g硬脂酸鎂混合均勻，得混合物III。將混合物III小樣壓片，檢測溶出度，合格則大量壓片；不合格則繼續烘干，至溶出度合格。壓片時調節片重為88mg/片，6_淺凹沖和硬度為3. 5-6kgf,最后壓制成88mg/片的那格列奈片。制取的那格列奈片水分含量低于8%，按國家標準WS1-(X-002)_2012檢測溶出度值95%以上(中國藥典漿法50轉，30分鐘500毫升pH6. 8磷酸緩沖液中)，其它各項指標均合格。包裝采用鋁塑泡罩，外套鋁塑袋；加速穩定性考察半年質量穩定，長期穩定性考察24個月質量穩定。實施例2處方(規格30mg):
原輔料名稱重量(g)
那格列奈57. O
低取代羥丙基纖維素(填充劑)135
PVPK3025
5.5%吐溫-80水溶液4. O
微粉硅膠25羧甲淀粉鈉14
低取代羥丙基纖維素(崩解劑)115
硬脂酸鎂2制備方法將低取代羥丙基纖維素135克、PVPK30 (聚乙烯吡咯烷酮K30型)25克混合均勻，得混合粉I ;將那格列奈57. O克與混合粉I繼續混合均勻，得混合粉II ;將4克吐溫-80和69g水配制成5. 5%水溶液，加入混合粉II中濕法制取主藥顆粒，過20目或30目篩選主藥顆粒，鋪盤，置入70°C烘箱中至少烘2小時，使水分含量低于3%，最好是2%以下，得主藥干顆粒；將二氧化硅24克和臨壓加的低取代羥丙基纖維素115克在70°C烘箱中烘至少5小時。烘干后，將主藥干顆粒與微粉硅膠24g混合均勻，再與低取代羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉混合均勻，最后加入2g硬脂酸鎂混合均勻，得混合物III。將混合物III小樣壓片，檢測溶出度，合格則大量壓片；不合格則繼續烘干，至溶出度合格。壓片時調節片重為196mg/片,8mm淺凹沖和硬度為3. 5_6kgf,最后壓制成196mg/片的那格列奈片。制取的那格列奈片水分含量低于3%，溶出度值95%以上(中國藥典漿法50轉，30分鐘500毫升pH6. 8磷酸緩沖液中)，其它各項指標均勻合格。包裝采用鋁塑泡罩，外套鋁塑袋；加速穩定性考察半年質量穩定，長期穩定性考察24個月質量穩定。實施例3處方(規格30mg):
原輔料名稱重量(kg)
那格列奈15. 15
低取代羥丙基纖維素(填充劑)20PVPK303
吐溫-80的5. 5%水溶液 I微粉硅膠3
羧甲淀粉鈉1.3
低取代羥丙基纖維素(崩解劑)16.25 硬脂酸鎂O. 5
制備方法將低取代羥丙基纖維素20千克、聚乙烯吡咯烷酮K30型3千克混合均勻，得混合粉I ;將那格列奈15. 15千克與混合粉I繼續混合均勻，得混合粉II ;將I千克含吐溫-805. 5%的水溶液，加入混合粉II中濕法制粒機中攪拌，轉入70°C下沸騰制粒干燥機干燥；70°C下至少烘2小時，使水分含量低于3%，最好是2%以下，得主藥干顆粒將微粉硅膠(二氧化硅)3千克、羧甲淀粉鈉I. 3千克和臨壓加的低取代羥丙基纖維素16. 25千克在70°C烘箱中至少烘5小時。烘干后，將主藥干顆粒與微粉硅膠混合均勻，以消除靜電，再與低取代羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉混合均勻，最后加入O. 5kg硬脂酸鎂混合均勻，得混合物III。將混合物III小樣壓片，檢測溶出度，合格則大量壓片；不合格則繼續烘干，至溶出度合格。壓片時調節片重為120mg/片，7mm淺凹沖和硬度為3. 5_6kgf,最后壓制成120mg/片的那格列奈片。制取的那格列奈片水分含量低于8%，按國家標準WS1-(X-OOZ)-2012檢測溶出度值95%以上(中國藥典漿法50轉/分，30分鐘500MLpH6. 8磷酸緩沖液中)，其它各項指標均合格。包裝采用鋁塑泡罩，外套鋁塑袋；加速穩定性考察半年質量穩定，長期穩定性考察24個月質量穩定。綜上，從整個制劑過程來看，水分在其中占據很大的影響，是重要因子量。從原料的理化性質來看那格列奈難溶于水，質輕，吸附、粘結性強，有靜電作用。因此，I、本發明加入了促進溶出的物質PVPK30 (聚乙烯吡咯烷酮K30)，提高了那格列奈的溶出度；2、選用低取代羥丙纖維素作為崩解劑，與其他具有強吸濕性的崩解劑(比如羧甲淀粉鈉和PVPP)對比，低取代羥丙纖維素相對而言吸濕性要弱得多；3、將主藥顆粒和外加崩解劑烘干去除水分，在溶出時外部水分進入內部以前能夠及時崩散開來；并減少了水分的干擾；4、加入質量稍大的輔料(國產低取代羥丙基纖維素)；5、有靜電，因水分烘干去除后，靜電作用增強了，所以必須加入足夠量的二氧化硅混合。 在水分、羧甲淀粉鈉同時存在時，可能會發生反應，造成含量偏低，對檢測都有干擾；外加的交聯羧甲纖維素鈉也會存在干擾。所以由此可得出結論兩種崩解劑在水分存在的情況下均會對主藥的含量檢測發生干擾，發生含量偏低的情況；崩解劑PVPP即使有水分存在的情況下不會產生含量檢測干擾，但其崩解在本品的處方工藝下效果不好，溶出度難以達到85%以上的標準；僅有低取代羥丙纖維素這種特殊的輔料才有效，但其同樣有輔料峰出現，在檢測有關物質時需清除干擾。雖然本發明已以較佳實施例揭示如上，然其并非用以限定本發明，任何本領域技術人員，在不脫離本發明的精神和范圍內，當可作些許的修改和完善，因此本發明的保護范圍當以權利要求書所界定的為準。
權利要求
1.一種那格列奈片的制備方法，包括如下步驟 a)將PVPK30與低取代羥丙纖維素混合，得混合粉I;將混合粉I與那格列奈混合，得混合粉II ； b)加入適量含吐溫-80的水溶液作為粘合劑，與混合粉II混合均勻，制取主藥顆粒； c)篩選主藥顆粒，并烘干所述主藥顆粒，使所述主藥顆粒的含水量低于3%，得主藥干顆粒； d)干燥臨壓輔料，并將所述主藥干顆粒和臨壓輔料進行混合，得混合物III； e)根據預定片重，對混合物III進行壓片，制得那格列奈片。
2.如權利要求I所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中的粘合劑由吐溫-80和水按重量比例5. 5:100制成。
3.如權利要求I所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟c)中使用16-34目篩對主藥顆粒進行篩選。
4.如權利要求I或3所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟c)中篩選的主藥顆粒在65°C _75°C烘箱中烘至少2小時，使所述主藥顆粒的含水量低于3%。
5.如權利要求I所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟d)中的臨壓輔料包括微粉硅膠和崩解劑，所述崩解劑為低取代羥丙纖維素或低取代羥丙纖維素和羧甲基淀粉鈉。
6.如權利要求5所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟d)中的混合過程為先將所述主藥干顆粒與微粉硅膠混合均勻，再與低取代羥丙纖維素混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻。
7.如權利要求I所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟d)和步驟e)還包括一試壓步驟將混合物III小樣壓片，檢測溶出度，合格則大量壓片；不合格則繼續烘干，至溶出度合格。
8.如權利要求I所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟e)中壓片時調節片重為120mg/片，7mm淺凹沖和硬度為3. 5_6kgf。
9.如權利要求I所述的那格列奈片的制備方法，其特征在于，所述步驟e)制得的那格列奈片的包裝采用鋁塑泡罩，所述鋁塑泡罩外套鋁塑袋。
10.一種那格列奈片，包括那格列奈、填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑，所述助流劑為微粉硅膠，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，其特征在于所述那格列奈片還包含助溶劑PVPK30和吐溫-80，所述填充劑和崩解劑均為低取代羥丙纖維素，各組分按重量百分比計為那格列奈15-35% PVPK30 3%-8% 低取代羥丙纖維素(填充劑)25%-37. 5% 低取代羥丙纖維素(崩解劑)23%-33. 3% 羧甲淀粉鈉 0-10% 吐溫-80 O. 8%-2% 微粉硅膠3-8% 硬脂酸鎂0.5-1%。
11.如權利要求10所述的那格列奈片，其特征在于所述崩解劑還包含羧甲基淀粉鈉，所述羧甲基淀粉鈉的含量為5% -10%。
全文摘要
本發明公開了一種那格列奈片及其制備方法，所屬制備方法包括如下步驟a)將PVPK30與低取代羥丙纖維素混合，得混合粉Ⅰ；將混合粉Ⅰ與那格列奈混合，得混合粉Ⅱ；b)加入適量含吐溫-80的水溶液作為粘合劑，與混合粉Ⅱ混合均勻，制取主藥顆粒；c)篩選主藥顆粒，并烘干所述主藥顆粒，使所述主藥顆粒的含水量低于3％，得主藥干顆粒；d)干燥臨壓輔料，并將所述主藥干顆粒和臨壓輔料進行混合，得混合物Ⅲ；e)根據預定片重，對混合物Ⅲ進行壓片，制得那格列奈片。本發明提供的那格列奈片的制備方法，整個制備過程盡可能減少水分的干擾，提高溶出度，并采用低取代羥丙基纖維素以及鋁塑泡罩包裝外套鋁塑袋的方法，減少高濕對那格列奈片的影響。
文檔編號A61K47/38GK102813636SQ201210309030
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月28日 優先權日2012年8月28日
發明者孔靈敏, 李標, 冉隆富, 秦少容, 蒲道俊, 余春梅, 鄭小鋒, 陳家香, 向儉, 幸顯高, 楊秀麗, 陳蘭, 賀因之, 鄧履紅 申請人:西南藥業股份有限公司