專利名稱：一種環磷腺苷凍干制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種環磷腺苷凍干制劑及其制備方法，屬于醫藥領域。
背景技術：
環磷腺苷為參與調節細胞功能的第二信使物質，其作用非常廣泛，注射大劑量的環磷腺苷，能使心肌收縮力增強，引起血壓升高，心輸出量增高，并能舒張平滑肌、擴張冠狀動脈血管、改善肝功能、促進神經再生、抑制皮膚外層上皮細胞分裂及轉化異常細胞的功能、促進呼吸鏈氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。臨床用于心絞痛及急性心肌梗死的輔助治療。臨床上主要用于治療心絞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克。對改善風濕性心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀有一定的作用。對急性白血病結合化療可提高療效，亦可用于急 性白血病的誘導緩解。此外，對老年慢性支氣管炎、各種肝炎和銀屑病也有一定療效。環磷腺苷是一種微溶于水的藥物，因此在傳統的制備工藝中，需提高注射用水溫度和增加增溶劑來提高產品的溶解度。環磷腺苷在高溫下容易被分解，同時使用增溶劑增加了產品的血管刺激性。在臨床大劑量使用的情況，嚴重威脅到患者的生命健康。因此，解決環磷腺苷溶解度，提高產品安全性和穩定性是目前首要技術難題。發明的內容本發明的目的在于提供了一種環磷腺苷凍干制劑及其制備方法，本發明具有能提高環磷腺苷溶解度、穩定性和安全性的特點。為達到上述目的，本發明的技術方案是一種環磷腺苷凍干制劑，采用包和技術將環磷腺苷藥物分子包裹于3 -環糊精中形成一類非共價鍵的微球包合物；其包括如下重量份的原料環磷腺苷I份(購于南通宏慈藥業有限公司)，P -環糊精2 3份(購于上海德默醫藥科技有限公司)，甘露醇4 6份(購于廣西南寧化學制藥有限責任公司)，注射用水50份。一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環糊精溶液；2)將環磷腺苷加入步驟I)配制的3 -環糊精溶液中；3)將甘露醇加入步驟2)配制的溶液中；4)向步驟3)的溶液中加入活性炭，攪拌15 25分鐘，過濾，測定中間體含量、灌裝；5)將步驟4)的溶液凍干；6)壓緊塞、扎鋁蓋。所述的步驟I)中P -環糊精溶液的配制方法為將處方量的P -環糊精加入4/5量的注射用水中，攪拌加熱溶解。所述的步驟2)中將處方量的環磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的P -環糊精溶液中，溶液溫度控制在30 50°C，并置超聲振蕩器中超聲lOmin。所述的步驟3)中將處方量的甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在30 50°C，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。所述的步驟4)中的活性炭采用質量體積比0. 04%的藥用活性炭，(江西懷玉山三達活性炭有限公司)；其過濾方法首先采用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾。
所述的步驟5)中的凍干方法為將分裝好的產品放入冷凍干燥箱中，降溫至一40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結產品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，然后在一 20°C _13°C之間保持6小時；接著繼續加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結束整個凍干過程。本發明的有益效果是本發明的一種環磷腺苷凍干制劑，它以環磷腺苷為主藥，通過@ -環糊精中空(內徑為0. 60 0. 65mm)的特殊結構，將環磷腺苷分子包裹于其中形成一類非共價鍵化合物微球，如圖I所示，圖I是P -環糊精包裹環磷腺苷的結構圖。甘露醇保證了微球具有一個很好的成型，保護了產品在凍干過程中結構不被破壞。本發明所制備的產品具有以下優點第一，環磷腺苷包裹于￠-環糊精中形成易溶于水的微球。第二，環磷腺苷被￠-環糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產品穩定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產品對人體血管和肌肉的 刺激性。


圖I是本發明P -環糊精包裹環磷腺苷的結構圖。
具體實施例方式實施例I本實施例的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環糊精溶液將40g的P -環糊精加入注射用水800ml，攪拌加熱充分溶解；2)將20g的環磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的￠-環糊精溶液中，溶液溫度控制在30°C左右，并置超聲振蕩器中超聲IOmin ；3)將80g甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在30°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步驟3)的溶液中加入質量體積比為
0.04%藥用活性炭(約4. 6g)，攪拌15分鐘，用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾，測定中間體含量、灌裝，分裝成1000瓶；5)凍干將分裝好的產品放入冷凍干燥箱中，降溫至一 40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結產品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，在一 20°C _13°C之間保持6小時；在繼續加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結束整個凍干過程；6)壓緊塞、扎鋁蓋。通過本實施例制備的產品成型好，產品溶液的澄清度和顏色符合規定，經高效液相色譜儀檢測含量99. 8%,有關物質雜質總量0. 1%,雜質水平遠低于目前國家標準
1.0%的水平。本實施例的產品具有如下優點第一，環磷腺苷包裹于￠-環糊精中形成易溶于水的微球。第二，環磷腺苷被￠-環糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產品穩定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產品對人體血管的刺激性。實施例2本實施例的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環糊精溶液將50g的P -環糊精加入注射用水800ml，攪拌加熱充分溶解；2)將20g的環磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的￠-環糊精溶液中，溶液溫度控制在40°C左右，并置超聲振蕩器中超聲IOmin ；3)將IOOg甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在40°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步驟3)的溶液中加入質量體積比為0.04%藥用活性炭(約4. 6g)，攪拌15分鐘，用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾，測定中間體含量、灌裝，分裝成1000瓶；5)凍干將分裝好的產品放入冷凍干燥箱中，降溫至一 40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結產品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，在一 20°C _13°C之間保持6小時；在繼續加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結束整個凍干過程；6)壓緊塞、扎鋁蓋。通過本實施例制備的產品成型好，產品溶液的澄清度和顏色符合規定，經高效液相色譜儀檢測含量100. 5%,有關物質雜質總量0. I 雜質水平遠低于目前國家標準
1.0%的水平，同時進行動物安全性試驗表明，本品沒有血管刺激性和肌肉刺激性。本實施例的產品具有如下優點第一，環磷腺苷包裹于￠-環糊精中形成易溶于水的微球。第二，環磷腺苷被￠-環糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產品穩定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產品對人體血管和肌肉的刺激性。 實施例3本實施例的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環糊精溶液將60g的P -環糊精加入注射用水800ml，攪拌加熱充分溶解；2)將20g的環磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的￠-環糊精溶液中，溶液溫度控制在30°C左右，并置超聲振蕩器中超聲IOmin ；3)將IOOg甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在50°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步驟3)的溶液中加入質量體積比為
0.04%藥用活性炭(約4. 6g)，攪拌15分鐘，用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾，測定中間體含量、灌裝，分裝成1000瓶；5)凍干將分裝好的產品放入冷凍干燥箱中，降溫至一 40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結產品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，在一 20°C _13°C之間保持6小時；在繼續加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結束整個凍干過程；6)壓緊塞、扎鋁蓋。通過本實施例制備的產品成型好，產品溶液的澄清度和顏色符合規定，經高效液相色譜儀檢測含量100. 2 %，有關物質雜質總量0. 2 %，雜質水平遠低于目前國家標準
1.0%的水平，同時進行動物安全性試驗表明，本品沒有血管刺激性和肌肉刺激性。。本實施例的產品具有如下優點第一，環磷腺苷包裹于￠-環糊精中形成易溶于水的微球。第二，環磷腺苷被￠-環糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產品穩定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產品對人體血管和肌肉的刺激性，同時進行動物安全性試驗表明,本品沒有血管刺激性和肌肉刺激性。實施例4本實施例是觀察本發明的注射用環磷腺苷對家兔耳緣靜脈有無剌激，具體方法如下試驗材料動物健康新西蘭大白兔4只，雌雄各半，體重2. 2 2. 5kg，由浙江省實驗動物中心提供，動物合格證SCXK (浙)2009-0039號。藥物注射用環磷腺苷(實施例I)，白色塊狀物，西林瓶裝，規格20mg/瓶。參照臨床使用方法，臨用時將40mg溶于250 500ml 5%葡萄糖注射液中供試驗用；5%葡萄糖注射液，浙江天瑞藥業有限公司生產，批號E091115。儀器M0TIC生物顯微圖像采集分析系統，廈門麥奧迪克儀器公司產品。微量注射泵，浙江大學醫療儀器有限公司生產。試驗方法取健康家兔4只，按12ml/kg劑量，采用微量注射泵經右耳外緣靜脈緩慢注射用環磷腺苷供試液，設計注射速度控制約60min內注完，左耳外緣靜脈同法緩慢注射等體積的5%葡萄糖注射液作對照，每天給藥I次，連續3天，末次注射后約48h，觀察注射部位血管及周圍組織的反應情況，并頸動脈放血處死家兔，取注射部位周圍耳殼固定于4%甲醛溶液中，從進針點起切成0. 5cm長3段， 石蠟包埋后作橫切片，HE染色后鏡檢，并用MOTIC生物顯微圖像采集分析系統攝片。試驗結果肉眼觀察注射用環磷腺苷和5%葡萄糖注射液的注射部位血管，可見進針處血管周圍均有輕微瘀血，但整個注射血管未見明顯水腫、硬結、潰爛和壞死等病變。鏡檢顯示注射用環磷腺苷的耳緣靜脈和5%葡萄糖注射液的耳緣靜脈無明顯差異，均為薄壁靜脈，管壁無水腫，內皮細胞層完整、光滑，管腔內有數量不等的紅細胞，靜脈周圍結締組織均未見水腫、壞死和出血等病變，未見中性多核白細胞、嗜酸性粒細胞及淋巴細胞等炎癥細胞浸潤，軟骨結構正常，均未見明顯病理變化。同時對上述三個實施例中的產品進行加速考察，采用上市包裝，置溫度400C ±2°C，相對濕度75% ±5%的恒溫恒濕培養箱里倒置放置6個月，于放置1、2、3、6個月末各取一次樣，對產品的各項指標進行考察，產品的加速試驗結果見表I。上述加速試驗考察表明，本發明所提供的廣品穩定好，雜質少，能有效提聞廣品的臨床用藥安全。表I
權利要求
1.一種環磷腺苷凍干制劑，其特征在于采用包和技術將環磷腺苷藥物分子包裹于β -環糊精中形成一類非共價鍵的微球包合物；其包括如下重量份的原料環磷腺苷I份，β -環糊精2 3份，甘露醇4 6份，注射用水50份。
2.一種如權利要求I所述的環磷腺苷凍干制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)配制環糊精溶液；2)將環磷腺苷加入步驟I)配制的β-環糊精溶液中；3)將甘露醇加入步驟2)配制的溶液中；4)向步驟3)的溶液中加入活性炭，攪拌15 25分鐘，過濾，測定中間體含量、灌裝；5)將步驟4)的溶液凍干；6)壓緊塞、扎鋁蓋。
3.如權利要求2所述的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟1)中環糊精溶液的配制方法為將處方量的環糊精加入4/5量的注射用水中，攪拌加熱溶解。
4.如權利要求2所述的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟2)中將處方量的環磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的β-環糊精溶液中，溶液溫度控制在30 50°C，并置超聲振蕩器中超聲lOmin。
5.如權利要求2所述的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟3)中將處方量的甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在30 50°C，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。
6.如權利要求2所述的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟4)中的活性炭采用質量體積比O.04%的藥用活性炭；其過濾方法首先采用O. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用O. 22um濾芯除菌過濾。
7.如權利要求2所述的一種環磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟5)中的凍干方法為將分裝好的產品放入冷凍干燥箱中，降溫至一40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結產品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，然后在一20°C _13°C之間保持6小時；接著繼續加熱使藥品升溫至35V，并在此溫度下保溫3小時，結束整個凍干過程。
全文摘要
本發明公開了一種環磷腺苷凍干制劑及其制備方法，采用包和技術將環磷腺苷藥物分子包裹于β-環糊精中形成一類非共價鍵的微球包合物；其包括如下重量份的原料環磷腺苷1份，β-環糊精2～3份，甘露醇4～6份，注射用水50份。本發明具有能提高環磷腺苷溶解度、穩定性和安全性的特點。
文檔編號A61P9/10GK102846557SQ201210349500
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月20日 優先權日2012年9月20日
發明者王麗云, 黃春森, 王一升, 戴興祥 申請人:浙江亞太藥業股份有限公司