專利名稱：一種高含量均勻度的鹽酸普拉克索緩釋片劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種高含量均勻度的鹽酸普拉克索緩釋片劑及其制備工藝。
背景技術：
鹽酸普拉克索化學名稱為一水合二鹽酸(S) -2-氨基-4，5，6，7_四氫_6_丙胺-苯并噻唑，其結構式為
鹽酸普拉克索分子式為CltlH17N3S · 2HC1 · H2O,分子量為302. 26，用于治療特發性帕金森病的體征和癥狀。帕金森病患者其作為非麥角類多巴胺受體激動劑，能高度選擇性地刺激多巴胺受體，從而改善患者癥狀，是優于麥角類衍生物的新一代藥品。2002年，普拉克索獲歐盟許可，用于帕金森病的一線治療。 鹽酸普拉克索為白色或類白色結晶性粉末，不存在多晶型；易溶于水和甲醇，溶解度高于20mg/ml ;在96%乙醇中微溶，溶解度約為18mg/ml。在pHl至7. 5范圍內的緩沖液中，溶解度均高于10mg/ml。鹽酸普拉克索屬生物藥劑學分類I，即高溶解度、高滲透性藥物，并且穩定性較高，在固態和溶液狀態下室溫放置，幾乎不降解。鹽酸普拉克索普通片劑，需每天服用3次，對于行動不便，手腳或身體震顫的帕金森患者用藥順應性極其不利，所需的醫護工作及費用也更多更高。鹽酸普拉克索緩釋片可確保24小時內長期緩慢釋放，每日服用一次，可有效降低給藥頻率，提高患者用藥順應性；同時，緩釋制劑較普通制劑，可減少血藥波動，有利于降低藥物的毒副作用，提高藥物的安全性及有效性。專利CN03817831. I公開了一種普拉克索的每日一次劑型，其包含治療有效量的普拉克索或其可藥用鹽，40%-70%淀粉，30%-60%羥丙甲纖維素和至少一種可藥用賦形劑，制備工藝采用粉末直接壓片制得含藥骨架片芯，其外包緩釋衣膜達到緩釋。因鹽酸普拉克索極易溶于水，同時屬低劑量藥物，在處方中含量極低(可能達到O. 05%)，采用粉末混合直接壓片，含量均勻度及釋放度標準偏差(RSD)存在不合格風險，同時與濕法制粒工藝相比，需達到緩釋所需的緩釋輔料用量將更高。采用包緩釋衣工藝更復雜，較普通胃溶型包衣的包衣均勻性要求更高，以達到釋藥均勻性，并且成本更高。專利CN03817873. 7公開了一種含普拉克索的緩釋片劑，CN200610136550公開了一種含普拉克索的緩釋片劑，CN200580027635. X公開了一種包含普拉克索或其可藥用鹽的延長釋放片劑，其技術特征與CN03817831. I基本一致，存在上述相同的缺陷。專利CN200580027635. X公開了一種在基質中包含普拉克索或其可藥用鹽的延長釋放片劑，所述基質包含至少兩種水溶脹性聚合物，其中所述聚合物的一種為預膠化淀粉，且其中所述聚合物的另一種為陰離子聚合物。此專利所述的緩釋片劑，在PHI. 2的模擬胃液中，呈24小時緩慢釋放，最終釋放量高于90% ;而在pH4. 5及pH6. 8緩沖液中24小時釋放量約為80%，不能完全釋放。而pH6. 8緩沖液是模擬體內腸液pH環境的體外釋放度測定介質，作為藥物吸收的主要部位十二指腸-小腸，如藥物不能完全釋放，生物利用度將降低。此日服一次的緩釋制劑較每日服用三次的普通片劑生物利用度偏低而影響有效性。專利CN20110396061. O公開了一種鹽酸普拉克索緩釋片劑的組成配方及制備方法，鹽酸普拉克索比重為O. 19Γ1. 5%，乙基纖維素用量范圍為30. (Γ45. 0%，羥丙基甲基纖維素為30. (Γ50. 0% ;工藝采用粉末直接壓片。此處方設計及技術方案存在與CN03817831. I相同的缺陷。一方面因粉末直接壓片工藝為確保24小時緩釋所需的緩釋輔料用量較濕法制粒工藝高，增加研發成本，另一方面鹽酸普拉克索在緩釋片劑中處方比例為O. 19Γ1. 5%，屬低劑量低含量藥物，粉末直接壓片含量均勻度及釋放度標準偏差(RSD)存在不合格風險，會因為原輔料粒度、流動性、堆密度物理性質等的批間差異而導致每批樣品質量差異。
發明內容
針對上述專利的不足，本發明的一個目的是提供一種釋藥不受pH依賴的鹽酸普拉克索緩釋片，在pHl. 2,4. 5及6. 8緩沖液中呈24小時緩釋，最終釋放量均高于85%，可滿足每日服藥一次即與普通片劑服用三次達到相同療效。本發明的另一個目的是提供一 種鹽酸普拉克索緩釋片的制備方法，可確保此類低劑量藥物含量均勻度和釋放度標準偏差(RSD)遠低于限度要求，批間差異小，重現性好。本發明的一種鹽酸普拉克索緩釋片及其制備工藝，其中所述的鹽酸普拉克索緩釋片，以重量計(w/w)各組分如下
鹽酸普拉克索O. 05^1. 5%
羥丙甲纖維素30.0 60.0%
羥丙纖維素6. (Γ25. 0%
微晶纖維素20. (Γ50. 0%
硬脂酸鎂O. 5 2. 0%。本發明所述的鹽酸普拉克索緩釋片，其特征在于所述的緩釋片劑片重范圍優選為60mg-500mg,尤其優選80_400mg ;硬度范圍優選為3_16kg,進一步優選5_12kg。本發明所述的羥丙甲纖維素，其中甲氧基含量(w/w)為19.(Γ30.0%，羥丙氧基含量(w/w)為4. (Γ12. 0% ；2% (w/v)羥丙甲纖維素水溶液在20°C條件下測定粘度范圍為3000mPas 12000mPas。本發明所述的羥丙纖維素，其特征在于2% (w/w)羥丙纖維素水溶液在20°C條件下測定粘度范圍為2mPas lOmPas。本發明所述的鹽酸普拉克索緩釋片，其特征在于粘合劑為鹽酸普拉克索/羥丙纖維素乙醇水溶液。本發明所述的鹽酸普拉克索/羥丙纖維素乙醇水溶液，其特征在于羥丙纖維素在溶液中重量比范圍為廣8%，乙醇水溶液按體積比(V/V)為4(Γ80%。本發明所述的鹽酸普拉克索緩釋片劑的方法，包括以下步驟
(1)將羥丙纖維素和鹽酸普拉克索溶解于4(Γ80%的乙醇水溶液中，作為含藥粘合劑備
用；
(2)將羥丙甲纖維素、微晶纖維素置于制粒設備中，混合均勻；
(3)將步驟(2)的混粉和步驟(I)的含藥粘合劑在制粒機中制粒；
(4)在干燥設備中干燥顆粒；(5)在干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，其中所述片劑的硬度為3-16kg。本發明的鹽酸普拉克索緩釋片，其中一個優勢在于采用兩種非pH依賴的凝膠骨架組合應用一低粘度的羥丙纖維素，高粘度的羥丙甲纖維素。高粘度的羥丙甲纖維素遇水后膨脹，隨著粘度及用量增加，凝膠層厚度增加；低粘度的羥丙纖維素調整凝膠層，達到恒定的溶蝕。通過兩種緩釋輔料的組合應用，藥物釋放以擴散和溶蝕相結合，以有效調節釋藥曲線，避免前期突釋放及后期釋藥不完全問題。本發明所選用的粘合劑溶液為乙醇水溶液，避免全水制粒過程中的快速聚團和拉絲而導致制粒失敗。同時，所選用的羥丙纖維素以及鹽酸普拉克索即溶于乙醇又溶于水，避免了低粘度羥丙甲纖維素不能溶液乙醇的弊端。本發明所選用的填充劑為微晶纖維素，微晶纖維素不溶于水，在藥物接觸釋放介質過程中從凝膠擴散層中緩慢釋出，在凝膠層中形成毛細管孔道，確保凝膠層最核心的藥物完全釋放，釋放量高于90%。 本發明的具有pH非依賴性釋放曲線的鹽酸普拉克索緩釋片，其另一個優勢在于采用濕法制粒工藝，鹽酸普拉克索和骨架緩釋材料羥丙纖維素均溶解于乙醇水溶液中，與其他緩釋材料、填充劑進行濕法制粒、烘干、混合、壓片制得。因主藥和羥丙纖維素在烘干后呈固體溶液狀態存在，可有效降低緩釋骨架輔料用量，避免粉末直接壓片導致極易溶于水的鹽酸普拉克索釋放量偏高的問題。
圖I為本發明所述的鹽酸普拉克索緩釋片(實施例I)在3種不同pH介質中的藥物釋放曲線。圖2為本發明所述的鹽酸普拉克索緩釋片(實施例2)在3種不同pH介質中的藥物釋放曲線。圖3為本發明所述的鹽酸普拉克索緩釋片(實施例3)在3種不同pH介質中的藥物釋放曲線。圖4為本發明所述的鹽酸普拉克索緩釋片(實施例4)在3種不同pH介質中的藥物釋放曲線。
具體實施例方式下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明內容所在的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。實施例I
制備具有表I所示的鹽酸普拉克索緩釋片。表I.實施例I的鹽酸普拉克索緩釋片
權利要求
1.一種鹽酸普拉克索緩釋片及其制備工藝，其中所述的鹽酸普拉克索緩釋片，以重量計(w/w)各組分如下 鹽酸普拉克索O. 05^1. 5% 羥丙甲纖維素30.0 60.0% 羥丙纖維素6. (Γ25. 0% 微晶纖維素20. (Γ50. 0% 硬脂酸鎂O. 5 2. 0%。
2.如權利要求I所述的鹽酸普拉克索緩釋片，其特征在于所述的緩釋片劑片重范圍優選為60mg-500mg，尤其優選80_400mg ;硬度范圍優選為3_16kg，進一步優選5-lOkg。
3.如權利要求I所述的羥丙甲纖維素，其特征在于其中甲氧基含量(w/w)為19. (Γ30. 0%，羥丙氧基含量(w/w)為4. (Γ12. 0% ；2% (w/v)羥丙甲纖維素水溶液在20°C條件下測定粘度范圍為3000mPas 12000mPas。
4.如權利要求I或3所述的羥丙纖維素，其特征在于2%(w/w)羥丙纖維素水溶液在20°C條件下測定粘度范圍為2mPas lOmPas。
5.如權利要求I所述的鹽酸普拉克索緩釋片，其特征在于粘合劑為鹽酸普拉克索/羥丙纖維素乙醇水溶液。
6.如權利要求5所述的鹽酸普拉克索/羥丙纖維素乙醇水溶液，其特征在于羥丙纖維素在溶液中重量比范圍為廣8%，乙醇水溶液按體積比(V/V)為4(Γ80%。
7.如權利要求I飛所述的鹽酸普拉克索緩釋片劑的制備工藝，包括以下步驟 (1)將羥丙纖維素和鹽酸普拉克索溶解于4(Γ80%的乙醇水溶液中，作為含藥粘合劑備用； (2)將羥丙甲纖維素、微晶纖維素置于制粒設備中，混合均勻； (3)將步驟(2)的混粉和步驟(I)的含藥粘合劑在制粒機中制粒； (4)在干燥設備中干燥顆粒； (5)在干顆粒中加入二氧化硅和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，其中所述片劑的硬度為3-16kg0
全文摘要
本發明屬于藥物制劑領域，更具體地說，本發明設計一種高含量均勻度的鹽酸普拉克索緩釋片劑及其制備方法。本發明的緩釋片提供了一種釋藥不受pH依賴的鹽酸普拉克索緩釋片，在pH1.2、4.5及6.8緩沖液中呈24小時緩釋，最終釋放量均高于85%，每日僅需服藥一次。本發明所述的制備方法，簡單易行，并可確保鹽酸普拉克索此類低劑量藥物含量均勻度和釋放度標準偏差(RSD)遠低于限度要求，批間差異小，重現性好。
文檔編號A61K47/38GK102836137SQ20121035147
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月21日 優先權日2012年9月21日
發明者袁洪雨, 李長軍, 李潔, 張濤, 李后濤, 付成業, 高希波 申請人:山東齊都藥業有限公司