專利名稱：一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液及其制備方法。
背景技術：
貧血(aniema)是指循環血液中的紅細胞數或血紅蛋白長期低于正常值的病理現象。通常貧血分為三類缺鐵性貧血(iron deficiency aneima, IDA)、巨幼紅細胞性貧血和再生障礙性貧血。缺鐵性貧血產生原因主要為血液損失或鐵吸收不足所致，如女性月經過多、消化系統潰瘍、痔瘡等慢性失血性貧血，營養不良、妊娠、兒童生長期等缺鐵性貧血。目前伴隨著人民生活水平的提高，廣大人民群眾對身體健康日益重視。為了預防和控制缺鐵性貧血，采取了多種途徑，如膳食途徑、食物強化等，也取得了很好得效果。然而 對孕婦、兒童以及其它嚴重缺鐵性貧血等病人，藥物治療就顯得尤為必需。早期治療方法多以口服無機鐵鹽為治療手段，最常見的為硫酸亞鐵。無機金屬鐵鹽被人體攝入后，部分金屬離子不僅不易被吸收，還會刺激胃腸，引起腹瀉。不同金屬元素之間的拮抗作用也會使吸收進入體內的金屬元素利用率和沉積效率受到限制，導致其生物有效性降低。理想的口服補鐵藥物，必須克服無機鐵鹽的胃腸道等副反應，使患者有好的順應性；還要能被患者較好的吸收，最好是在十二指腸內吸收。蛋白琥珀酸鐵以蛋白質為原料，在對蛋白上氨基進行丁二酸酐酰化后，使得蛋白質上能與鐵結合的位點增加。酰化后的蛋白不僅能使得鐵與蛋白結合增加，而且化學性質，溶解性等都較未經酰化的蛋白鐵有大幅改善。它在胃內不被胃蛋白酶消化，在中性PH值時卻能被胰蛋白酶水解。由于它具有這些獨特的特性，蛋白琥珀酸鐵受蛋白膜的保護而不被胃酸破壞和胃蛋白酶酶解，對胃黏膜不造成損傷。在進入腸道后，它重新溶解，并被胰蛋白酶所消化。蛋白保護膜被消化后，鐵在十二指腸內開始釋放。藥代學研究顯示它呈現的是一種恒定的吸收趨勢，在機體的各個部位逐漸達到吸收和貯存的最佳穩態。所以蛋白琥珀酸鐵不會產生胃腸的耐受性問題。蛋白琥珀酸鐵適應癥為絕對和相對缺鐵性貧血，由于鐵攝入量不足或吸收障礙、急性或慢性失血以及各種年齡患者的感染所引起的隱性或顯性缺鐵性貧血，妊娠與哺乳期貧血。蛋白琥珀酸鐵作為一種大分子蛋白絡合鐵，它在pH值小于4時呈沉淀狀態，而在堿性條件下又重新變成可溶性物質。目前關于蛋白琥珀酸鐵的劑型研究較少，因此提供一種口感良好、服用方便、順應性好的蛋白琥珀酸鐵口服溶液為大眾所需。

發明內容
本發明的目的在于提供一種蛋白琥珀酸鐵的口服溶液，其具有溶解性好、質量穩定、口感好、服用方便、順應性好等優點。本發明的技術方案如下蛋白琥珀酸鐵口服溶液為蛋白琥珀酸鐵45 65克、山梨醇50 120克、丙二醇20 100克，對羥基苯甲酸甲酯鈉I 10克，對羥基苯甲酸丙酯鈉O. I 3. O克，甜菊糖I 10克，桔子香精I 10克，氫氧化鈉適量，加純化水溶解后用純化水定容至1000毫升。蛋白琥珀酸鐵口服溶液優選為蛋白琥珀酸鐵50 60克、山梨醇70 100克、丙二醇50 70克，對羥基苯甲酸甲酯鈉2 5克，對羥基苯甲酸丙酯鈉O. 5 I. 5克，甜菊糖2 5克,桔子香精2 6克,氫氧化鈉適量,加純化水溶解后用純化水定容至1000毫升。蛋白琥珀酸鐵口服溶液進一步優選為蛋白琥珀酸鐵55. 3克、山梨醇93. 3克、丙二醇66. 7克，對羥基苯甲酸甲酯鈉3. O克，對羥基苯甲酸丙酯鈉I. O克，甜菊糖2. 5克，桔子香精4. O克,氫氧化鈉適量,加純化水溶解后用純化水定容至1000毫升。本發明的另一個目的是提供一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，所述方法有操作簡單，無需特殊設備的優點。蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，包括以下步驟 (I)稱取處方量的蛋白琥珀酸鐵，按照溶液總量的60% 70%的加水量加入純化水攪拌，用4mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至6. O,充分攪拌溶解，并加熱至50°C 60°C ；(2)稱取處方量的山梨醇、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉和甜菊糖，用適量水，在60°C 70°C的溫度下溶解，完全溶解后加至步驟(I)的溶液中；(3)加入處方量丙二醇及桔子香精，攪拌均勻，用4mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7. 2 7. 4，加水至足量，充分攪拌均勻，過濾；(4)檢測pH值和鐵含量，合格后，灌裝，加塞扎蓋，100°C滅菌30min ；(5)包裝。本發明的又一目的是提供所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液在制備治療疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述疾病為絕對和相對缺鐵性貧血，由于鐵攝入量不足或吸收障礙導致的急性或慢性失血以及各種年齡患者的感染所引起的隱性或顯性缺鐵性貧血和妊娠與哺乳期貧血。將蛋白琥珀酸鐵制備成口服溶液，其溶解性、口感和穩定性為本發明的技術關鍵。本發明所述口服溶液中加入丙二醇，不僅可增加蛋白琥珀酸鐵在水溶液中的穩定性，且具有防腐抑菌作用。本發明所述蛋白琥珀酸鐵口服溶液的有益效果是，口感良好、溶解性好、質量穩定，由于液態劑型可準確計算服用量，應用時便于服用且劑量準確地給藥，從而確保藥物療效的同時，減少因劑量不準而導致不良反應的發生。本發明口服溶液的制備方法操作簡單，無需特殊設備，制備周期短，成本較低。
具體實施例方式以下的實施例用于說明和進一步解釋本發明，但決不限制本發明。本發明所述試劑均系市售的試劑，其中，蛋白琥珀酸鐵為原料藥；山梨醇、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、甜菊糖、氫氧化鈉均采用藥用級；桔子香精為食品級。采用按照《中國藥典》2010年版二部純化水的標準制備的純化水。名詞解釋標示含量藥品含量是指藥品中含有效成份的量，一般用其標示量的百分比表示，稱之為標示含量。
一、實施例實施例I一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其通過如下的方法制備得到I)稱取45克的蛋白琥珀酸鐵,加入600ml純化水攪拌,用4mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至6. O左右，充分攪拌溶解；2)稱取山梨醇50克、對羥基苯甲酸甲酯鈉(羥苯甲酯鈉)1克、對羥基苯甲酸丙酯鈉(羥苯丙酯鈉)O. I克和甜菊糖2. 5克，用IOOml水(60°C )溶解，完全溶解后加至上述溶液；3)加入丙二醇20克及桔子香精4. O克，攪拌均勻，用4mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7. 2 7. 4，加純化水定容至1L，充分攪拌均勻，過濾； 4)檢測pH值和鐵含量，合格后，灌裝，加塞扎蓋，100°C滅菌30min ；5)以15ml為單位分裝，即得所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液。實施例2—種蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其通過如下的方法制備得到I)稱取65克的蛋白琥珀酸鐵，加入600ml純化水攪拌，用4mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至6. O左右，加熱至65 °C，充分攪拌溶解；2)稱取山梨醇120克、對羥基苯甲酸甲酯鈉(羥苯甲酯鈉)10克、對羥基苯甲酸丙酯鈉(羥苯丙酯鈉)3克和甜菊糖10克，用IOOml水(60°C )溶解，完全溶解后加至上述溶液；3)加入丙二醇100克及桔子香精10克，攪拌均勻，用4mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7. 2 7. 4，加純化水定容至1L，充分攪拌均勻，過濾；4)檢測pH值和鐵含量，合格后，灌裝，加塞扎蓋，100°C滅菌30min ；5)以15ml為單位分裝，即得所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液。實施例3一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其通過如下的方法制備得到蛋白琥珀酸鐵55. 3克、山梨醇93. 3克、丙二醇66. 7克，對羥基苯甲酸甲酯鈉3. O克，對羥基苯甲酸丙酯鈉I. O克，甜菊糖2. 5克，桔子香精4. O克，氫氧化鈉適量，溶解后用純化水定容至1000毫升。I)稱取55. 3克的蛋白琥珀酸鐵，加入600ml純化水攪拌，用4mol/L氫氧化鈉溶液調PH值至6. O左右，充分攪拌溶解；2)稱取山梨醇93. 3克、對羥基苯甲酸甲酯鈉(羥苯甲酯鈉)3. O克、對羥基苯甲酸丙酯鈉(羥苯丙酯鈉)I. O克和甜菊糖2. 5克，用IOOml水(60°C )溶解，完全溶解后加至上述溶液；3)加入丙二醇66. 7克及桔子香精4. O克，攪拌均勻，用4mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7. 2 7. 4，加純化水定容至1L，充分攪拌均勻，過濾；4)檢測pH值和鐵含量，合格后，灌裝，加塞扎蓋，100°C滅菌30min ；5)以15ml為單位分裝，即得所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液。二、本發明所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液質量及穩定性研究采用實施例1-3所制備的蛋白琥珀酸鐵口服溶液樣品進行研究。
質量標準研究項目詳見表I :表I質量標準的項目、測定方法和限度
—項目測定方法及限度
性狀本品為棕紅色略粘稠澄清液體；氣芳香，奮舌甘。_
(1)取本品Iml,加水IOml,加硫酸0.5ml，棕黃色沉淀生成， 水浴至沉淀變為類白色，濾過，濾液加亞鐵氰化鉀試液2 3滴， 即生成深藍色沉淀；離心，沉淀加稀鹽酸2ml不溶，加氫氧化鈉 試液8ml,即分解成棕色沉淀。
(2)取本品0.1ml,加水50ml,搖勻，取2ml,置試管中，加考 "馬斯亮藍試液2滴，溶液由淡黃色變為藍色。
(3)取本品2ml,加水5ml，加O.lmol/L鹽酸溶液2ml，生成鐵
銹色沉淀。
(4)在防腐劑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的 _保留時間應與羥苯甲酯與羥苯丙酯對照峰的保留時間一致。
取本品，依法測定(中國藥典2010年版二部附錄VI H), pH
P值應為6.5 8.0。_____
—Hi一~取本品60ml,置離心管中， ￥/^^ι 、ιο分鐘，管底歹I—
權利要求
1.一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其特征在于，所述口服溶液為蛋白琥珀酸鐵45 65克、山梨醇50 120克、丙二醇20 100克，對羥基苯甲酸甲酯鈉I 10克，對羥基苯甲酸丙酯鈉O. I 3. O克，甜菊糖I 10克，桔子香精I 10克，氫氧化鈉適量，加純化水溶解后用純化水定容至1000毫升。
2.根據權利要求I所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其特征在于，所述口服溶液為蛋白琥珀酸鐵50 60克、山梨醇70 100克、丙二醇50 70克，對羥基苯甲酸甲酯鈉2 5克，對羥基苯甲酸丙酯鈉O. 5 I. 5克，甜菊糖2 5克，桔子香精2 6克，氫氧化鈉適量，加純化水溶解后用純化水定容至1000毫升。
3.根據權利要求I或2所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其特征在于，所述口服溶液為蛋白琥珀酸鐵55. 3克、山梨醇93. 3克、丙二醇66. 7克，對羥基苯甲酸甲酯鈉3. O克，對羥基苯甲酸丙酯鈉I. O克，甜菊糖2. 5克，桔子香精4. O克，氫氧化鈉適量，加純化水溶解后用純化水定容至1000毫升。
4.一種權利要求1-3任一項所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)稱取處方量的蛋白琥珀酸鐵，按照溶液總量的60% 70%的加水量加入純化水攪拌，用4mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至6. O,充分攪拌溶解，并加熱至50°C 60°C ； (2)稱取處方量的山梨醇、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉和甜菊糖，用適量水，在60°C 70°C的溫度下溶解，完全溶解后加至步驟(I)的溶液中； (3)加入處方量丙二醇及桔子香精，攪拌均勻，用4mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至.7.2 7. 4，加水至足量，充分攪拌均勻，過濾； (4)檢測pH值和鐵含量，合格后，灌裝，加塞扎蓋，100°C滅菌30min； (5)包裝。
5.權利要求1-4任一項所述的蛋白琥珀酸鐵口服溶液在制備治療疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述疾病為絕對和相對缺鐵性貧血，由于鐵攝入量不足或吸收障礙導致的急性或慢性失血以及各種年齡患者的感染所引起的隱性或顯性缺鐵性貧血和妊娠與哺乳期貧血。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液及其制備方法，所述口服溶液為蛋白琥珀酸鐵45～65克、山梨醇50～120克、丙二醇20～100克，對羥基苯甲酸甲酯鈉1～10克，對羥基苯甲酸丙酯鈉0.1～3.0克，甜蜜素1～10克，桔子香精1～10克，氫氧化鈉適量，溶解后用純化水定容至1000毫升。本發明所述口服液口感良好、服用方便、順應性好。本發明所述制備方法有操作簡單，無需特殊設備的優點。
文檔編號A61P7/06GK102836419SQ20121035852
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月25日 優先權日2012年9月25日
發明者曹龍祥, 董自波, 夏立武, 杭夏清, 邵建國 申請人:江蘇濟川制藥有限公司