專利名稱：穩定的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種穩定的⑶-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺藥物組合物，該藥物組合物可以作為口服或者注射使用的藥物制劑。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam)是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。本活性成分是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環狀衍生物，僅作用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。機理研究結果顯示，奧拉西坦可促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，提高血腦屏障對特異中樞神經道路的刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加。奧拉西坦于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg ;膠囊，800mg ;注射液，lg/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。研究發現，與外消旋體比較，(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺(在本文中亦可稱為S-奧拉西坦或者左旋奧拉西坦)，具有更好的療效和更低的毒副作用。S-奧拉西坦構型其分子式與分子量分別為C6HltlN2O3, Mr. 158. 16 ;其結構式為
權利要求
1.一種物理上基本呈均相的藥物組合物，其中包含作為活性成分的下式I所示化合物的左旋體以及藥學可接受的輔料 HOt:~CH2CONH2 ι
2.根據權利要求I的藥物組合物，其在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 7。
3.根據權利要求I至2的藥物組合物，其中含有用于調節該組合物酸堿度的物質；進一步地，該可用于調節本發明組合物酸堿度的物質的用量是，足以使該組合物酸堿度調節到所述組合物在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig :20ml的溶液時，該溶液的PH值為3 7 ;進一步地，其中所述用于調節該組合物酸堿度的物質選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙酸、乙酸鈉等。
4.根據權利要求I至3的藥物組合物，其中 所述藥學可接受的輔料包括溶劑；進一步地，所述溶劑選自水、醇類溶劑、或其組合；例如，所述醇類溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇、分子量為20(Γ600的聚乙二醇、或其組合； 所述藥學可接受的輔料包括滲透壓調節劑；所述滲透壓調節劑例如但不限于葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合；和/或 所述藥學可接受的輔料包括賦形劑，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合。
5.根據權利要求I至4的藥物組合物，其特征在于 其是呈液體狀態的藥劑，并且其中包含選自下列的溶劑水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為20(Γ600的聚乙二醇、或其組合；進一步地，該液體藥劑是小容量注射液，該注射液中活性成分的濃度為Ig (2 50)ml ;和/或 其是呈固體狀態的藥劑；進一步地，該固體藥劑在用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 7 ;進一步地，該固體藥劑是先將活性成分溶解于溶劑(特別是水)中，調節該藥液的酸堿度，然后再將水除去制備得到的；進一步地，該固體藥劑是注射用制劑；進一步地，該固體藥劑是注射用的冷凍干燥粉針劑。
6.根據權利要求I至5的藥物組合物，其特征在于 其是注射液；進一步地，該注射液中包括活性成分左旋奧拉西坦、注射用水、以及調節該組合物酸堿度的物質，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/mr0. 5g/ml，并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該注射液用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig :20ml的溶液時，該溶液的PH值為3 7 ； 其是注射用冷凍干燥粉針劑；進一步地，該注射用冷凍干燥粉針劑中包括I重量份的左旋奧拉西坦、(Tl重量份的賦形劑、以及調節該組合物酸堿度的物質，并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該注射用冷凍干燥粉針劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 7 ;和/或其是口服溶液劑；進一步地，該口服溶液劑中包括活性成分左旋奧拉西坦、水、調節該組合物酸堿度的物質、和任選的其它藥用輔料，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/πιΓΟ. 5g/ml，并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該口服溶液劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為1g20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 7。
7.根據權利要求1至6的藥物組合物，其特征在于 其中除溶劑以外的其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100% ； 當該組合物為呈溶液狀態的藥劑時，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/mr0. 5g/ml,而除溶劑特別是水以外的其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100% ;和/或當該組合物為呈固體狀態的藥劑時，其中，其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100%。
8.根據權利要求1至7的藥物組合物，其特征在于 其中相對于左旋奧拉西坦而言有關物質的百分量低于5% ;和/或 其在50° C下密封放置40天后，該組合物中有關物質的相對含量的變化值不超過3%。
9.制備權利要求I至8的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟 i)將活性成分左旋奧拉西坦用溶劑溶解； )加入調節酸堿度的物質，其用量為使得該組合物用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為1g 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 7的范圍，任選地加入除調節酸堿度的物質的其他藥學可接受的輔料，得到組合物；以及任選進一步地，iii)將步驟ii)所得的組合物的溶劑除去，得到組合物。
10.權利要求1至8的藥物組合物在制備用于預防或治療腦血管病的藥物中的用途，特別是可以在制備用于預防或治療輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙的用途。
全文摘要
本發明涉及穩定的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物組合物。具體地，本發明涉及一種物理上基本呈均相的藥物組合物，其中包含作為活性成分的下式I所示化合物以及藥學可接受的輔料。本發明藥物組合物具有良好的性質。
文檔編號A61K9/08GK102871959SQ20121036397
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月26日 優先權日2012年5月31日
發明者不公告發明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司