專利名稱：一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子材料表面涂層技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種利用地塞米松磷酸鈉和多醛基海藻酸鈉對(duì)高分子材料表面進(jìn)行涂層改性的制備方法。
背景技術(shù)：
生物醫(yī)學(xué)材料應(yīng)用面臨生物相容性及血液相容性兩大問(wèn)題。涂層技術(shù)通過(guò)對(duì)材料表面的預(yù)改性，從而改善了生物醫(yī)學(xué)材料表面的生物相容性和抗凝活性。其中一例為肝素，肝素屬粘多糖，分子量5000-40000，是由帶負(fù)電荷的線性多糖構(gòu)成的混合體，肝素最重要的性質(zhì)是其抗凝血特性，肝素的抗凝活性源于它可以和生物體內(nèi)的多種凝血抑制因子相互作用，通過(guò)加速或提高這些抑制因子的抗凝活性來(lái)達(dá)到抗凝血的目的，但對(duì)于抑制蛋白粘附有缺陷。其中肝素對(duì)抗凝血酶III(AT-III)的作用最重要。目前生物醫(yī)學(xué)材料表面肝素固定原理(即表面涂層)可歸納為物理法和化學(xué)法。物理法即通過(guò)機(jī)械包埋、分子鏈之間的纏繞和滲透、被有孔材料吸附等方式將肝素固定到生物材料表面，從而達(dá)到將肝素固定化的目的。化學(xué)法即通過(guò)肝素分子鏈上豐富的反應(yīng)性官能基團(tuán)，如磺酸基、氨基、羧基等與目標(biāo)材料表面上相應(yīng)的可反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，以離子鍵或以共價(jià)鍵的方式將之固定到生物材料表面。體外循環(huán)手術(shù)后病人易出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，這主要是由于材料本身的缺陷，在進(jìn)行治療時(shí)往往通過(guò)靜脈注射和肌肉注射消炎藥物，通過(guò)減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的臨床表現(xiàn)，但又會(huì)由于血藥濃度過(guò)大而產(chǎn)生副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，克服體外循環(huán)用高分子材料易促發(fā)全身炎癥反應(yīng)、生物相容性差及抗凝活性差等缺點(diǎn)，利用離子鍵及空間纏繞、高碘酸氧化及終點(diǎn)固定技術(shù)，提供了一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)目的通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行首先，即步驟(I )，將高分子材料浸泡在高錳酸鉀的硫酸溶液中，進(jìn)行酸化處理，其中所述高分子材料可以選擇醫(yī)用等級(jí)的聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚酯、硅橡膠、尼龍、聚碳酸酯或者聚四氟乙烯，這些材料可用于體外血液循環(huán)管路的構(gòu)建，需要對(duì)其表面進(jìn)行改性以改進(jìn)其與血液的相容性。所述高錳酸鉀的硫酸溶液采利用如下方式進(jìn)行制備先將高錳酸鉀溶解在去離子水中混合均勻，然后緩慢向其中加入濃硫酸(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為95—98%的濃硫酸)，攪拌混合至硫酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)達(dá)到為10% — 70%即可。將高分子材料浸泡在高錳酸鉀的硫酸溶液中，進(jìn)行酸化處理，主要是為了改性材料的表面性質(zhì)，可以選擇酸處理時(shí)間為Imin — lOmin，常溫處理，溫度為20— 25°C ;在酸化處理過(guò)程中可采用機(jī)械或者超聲攪拌的方式加強(qiáng)反應(yīng)的強(qiáng)度，在酸化處理之后可使用去離子水對(duì)材料進(jìn)行清洗。步驟(2)，將經(jīng)過(guò)酸化處理的材料置于聚乙烯亞胺(PEI)水溶液中，反應(yīng)以得到氨基化修飾的表面，其中所述聚乙烯亞胺(PEI)溶液的質(zhì)量百分濃度為0.005%-0. 5%，反應(yīng)時(shí)間為10min-60min，常溫處理，溫度為20— 25°C。步驟(3 )，使用高碘酸或者高碘酸鈉氧化處 理海藻酸鈉，使得海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸鈉(0SA)，其中高碘酸或者高碘酸鈉與海藻酸鈉的重復(fù)單元的摩爾比為(I一3) :10，氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)至少24小時(shí)，優(yōu)選24— 40小時(shí)，溫度為20— 25°C;采用乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇的水溶液進(jìn)行沉淀，沉淀后抽濾、透析，_80°C冷凍干燥，得到多醛基氧化海藻酸鈉。步驟(4)，配置涂層物多醛基氧化海藻酸鈉(OSA)的反應(yīng)溶液，將氨基化修飾表面的材料置于反應(yīng)液中，通過(guò)終點(diǎn)固定法得到OSA涂層所述多醛基氧化海藻酸鈉(OSA)的反應(yīng)溶液為水溶液，選擇在常溫下(溫度為20-25°C)混合均勻溶解，其中涂層物OSA濃度為O. 05-2mg/mL,NaCl濃度為O. 15-0. 55mol/L，氰基硼氫化鈉濃度為0.01-0. lmg/mL，溶劑為去離子水；反應(yīng)溫度為30°C _60°C，優(yōu)選40-50°C ;反應(yīng)時(shí)間至少2小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)。步驟(5)，配制涂層物地塞米松磷酸鈉(DSP)的反應(yīng)溶液，將附有OSA涂層的高分子材料置于反應(yīng)液中，通過(guò)空間物理纏繞和離子鍵固定法得到0SA/DSP復(fù)合涂層所述地塞米松磷酸鈉(DSP)的反應(yīng)溶液為水溶液，選擇在常溫下(溫度為20—25°C)混合均勻溶解，其中涂層物DSP濃度為O. 01-0. 5mg/mL, NaCl濃度為O. 15-0. 55mol/L，氰基硼氫化鈉濃度為O. 01-0. lmg/mL，溶劑為去離子水；調(diào)整反應(yīng)溶液的pH值為3. O —
6.O ;在調(diào)整溶液pH值時(shí)，可采用O. lmmol/L的鹽酸水溶液；反應(yīng)溫度為30°C—60°C，優(yōu)選40—500C ;反應(yīng)時(shí)間至少2小時(shí)，優(yōu)選2— 6小時(shí)。本發(fā)明采用的終點(diǎn)固定法，屬特殊共價(jià)結(jié)合法，它首先通過(guò)預(yù)功能化在人工材料表面引入活性氨基層，其次通過(guò)高碘酸或高碘酸鈉氧化海藻酸鈉，產(chǎn)生末端帶活性醛基的多糖分子片段，多糖片段的醛基并不參與半縮醛形成，而與人工材料表面的活性氨基結(jié)合為席夫堿，隨后還原為穩(wěn)定的共價(jià)體。因OSA片段活性醛基數(shù)量單一且處在末端，端點(diǎn)附著、成鍵量單一，所以O(shè)SA分子的功能活性部分可以從人工材料表面伸出與血液分子自由結(jié)合，發(fā)揮生物相容性好、抗凝活性的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)本發(fā)明采用空間物理纏繞和離子鍵結(jié)合法，DSP —方面通過(guò)離子鍵與預(yù)涂的PEI結(jié)合，另一方面長(zhǎng)鏈多糖大分子OSA對(duì)DSP進(jìn)行空間物理纏繞。本發(fā)明使用的海藻酸鈉是一種天然線性多糖，具有良好的生物相容性、生物粘著性、安全性、水溶性、緩釋和聚電解質(zhì)等特性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、藥物釋放和組織工程領(lǐng)域。多醛基海藻酸是通過(guò)高碘酸將海藻酸鈉的順二醇結(jié)構(gòu)氧化為二醛結(jié)構(gòu)，從而在海藻酸鈉分子中引入新的活性功能基團(tuán)，能與具有游離氨基的大分子物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)改善了其降解性能(如附圖I所示)。本發(fā)明使用的地塞米松磷酸鈉是腎上腺皮質(zhì)激素類藥的一種，屬生物小分子，具有很強(qiáng)的抗炎，抗病毒，抗休克作用，廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，通過(guò)減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的臨床表現(xiàn)。
本發(fā)明所提供的DSP/0SA復(fù)合涂層，由聚乙烯亞胺、海藻酸鈉、地塞米松磷酸鈉組成，天然毒性低、來(lái)源豐富成本低，在室溫下可長(zhǎng)期儲(chǔ)存，且涂層中海藻酸鈉和地塞米松磷酸鈉基團(tuán)固定在材料的表面，增大與血液接觸的面積和或機(jī)會(huì)，有效發(fā)揮其性質(zhì)；物理纏繞和離子鍵結(jié)合的地塞米松磷酸鈉既達(dá)到了有效固定，又能隨著體外循環(huán)血流而緩慢釋放，有效發(fā)揮了地塞米松磷酸鈉的抗炎活性；終點(diǎn)固定法實(shí)施方便，終點(diǎn)固定的多醛基海藻酸鈉結(jié)合牢固，空間構(gòu)象好，既能有效增加高分子材料表面的生物相容性和抗凝活性，又能有效的纏繞地塞米松磷酸鈉(如附圖2所示)。 將未經(jīng)處理的PVC、帶PEI涂層的PVC、帶有DSP/0SA涂層的PVC進(jìn)行紅外光譜測(cè)試(紅外光譜廠商及型號(hào)Thermo NICOLET 6700、檢測(cè)器為DTGs KBr、分束器為KBr、波長(zhǎng)范圍為650-4000nm)，從附圖3 — 5所示可知，1550cm-1處為NH2的特征吸收峰，3400CHT1左右可見(jiàn)海藻酸鈉的特征吸收峰，說(shuō)明多醛基海藻酸鈉通過(guò)NH2固定在材料的表面，2500-4000cm^范圍可見(jiàn)地塞米松磷酸鈉的特征吸收峰，說(shuō)明DSP通過(guò)物理纏繞及離子鍵固定在材料的表面。目前地塞米松磷酸鈉給藥途徑多為靜脈注射和肌肉注射，本發(fā)明的技術(shù)方案能以·表面涂層方式在體外循環(huán)管道表面固定地塞米松磷酸鈉，使其能緩釋持續(xù)地起到抗炎作用，又不至于由于血藥濃度過(guò)大而產(chǎn)生副作用，便能最大限度的發(fā)揮地塞米松磷酸鈉的抗炎作用。DSP/0SA復(fù)合涂層具備抗凝和抗炎雙重活性，體外藥物緩釋性能持久穩(wěn)定，在體外循環(huán)中既能短期替代靜脈肝素化，又能通過(guò)緩釋DSP來(lái)減輕全身炎癥反應(yīng)，可以滿足心臟外科中短期手術(shù)的要求。在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，如體外循環(huán)管路、動(dòng)脈濾器、動(dòng)靜脈插管等具有廣闊的應(yīng)用前景和較高的實(shí)用價(jià)值。


圖I多醛基氧化海藻酸鈉的制備原理示意圖。圖2涂層物DSP固定原理示意圖。圖3空白聚氯乙烯(PVC)紅外光譜圖。圖4帶PEI涂層的PVC紅外光譜圖。圖5帶DSP/0SA涂層的PVC紅外光譜圖。圖6復(fù)合涂層管道DSP動(dòng)態(tài)釋放曲線。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。使用的高分子材料為東莞科威醫(yī)療器械有限公司提供的體外循環(huán)管路，材料為聚氯乙烯；地塞米松磷酸鈉CAS 2392-39-4，武漢大華偉業(yè)醫(yī)藥化工有限公司，分子式C22H28FNa2O8P,分子量為516. 41;海藻酸鈉CAS :9005-38-3, SIGMA-ALDRICH，分子式(C6H7NaO6) n，n=80 750，MW 32000^200000實(shí)施例I第一步，將O. 344克高錳酸鉀溶于162毫升去離子水中，緩慢加入95wt%濃硫酸IOml，使?jié)饬蛩崤c高錳酸鉀很混合均勻。第二步，在步驟一所得溶液中中加入高分子材料PVC，機(jī)械攪拌充分反應(yīng)lOmin，溫度為20°C ;反應(yīng)之后采用去離子水對(duì)材料進(jìn)行清洗。
第三步，經(jīng)步驟二預(yù)處理的高分子材料浸入O. 01wt%聚乙烯亞胺水溶液中，常溫20°C反應(yīng)60min，得到氨基化修飾的表面。第四步，按高碘酸鈉與海藻酸鈉單元摩爾比1:10，氧化處理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽濾、透析，-80°C冷凍干燥，得到多醛基海藻酸鈉，即涂層物0SA。氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，溫度為20。。。第五步，配置涂層物OSA的反應(yīng)水溶液，常溫25°C充分混勻，其中涂層物OSA濃度O. lmg/ml, NaCl O. 15mol/L,氰基硼氫化鈉O. lmg/ml,氨基化修飾的高分子材料置于反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度400C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)。第六步，IOmg地塞米松磷酸鈉溶于200ml去離子水中，常溫25°C充分混勻，以O(shè). lmmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為3. 0，得到涂層物DSP的反應(yīng)水溶液，其中涂層物DSP濃度O. 05mg/ml, NaCl O. 15mol/L,氰基硼氫化鈉O. lmg/ml，將所得OSA涂層高分子材料置 于DSP反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度40°C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)，得到DSP/0SA復(fù)合涂層。實(shí)施例2第一步，將O. 328克高錳酸鉀溶于144毫升去離子水中，緩慢加入95%濃硫酸20ml，使?jié)饬蛩崤c高錳酸鉀很混合均勻。第二步，在步驟一所得溶液中加入高分子材料，超聲攪拌充分反應(yīng)lmin，溫度為250C ;反應(yīng)之后采用去離子水對(duì)材料進(jìn)行清洗。第三步，經(jīng)步驟二預(yù)處理的高分子材料浸入O. 5wt%聚乙烯亞胺水溶液中，常溫25°C反應(yīng)lOmin，得到氨基化修飾的表面。第四步，按高碘酸鈉和海藻酸鈉單元摩爾比3:10，氧化處理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽濾、透析，-80°C冷凍干燥，得到多醛基海藻酸鈉，即涂層物0SA。氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)40小時(shí)，溫度為25。。。第五步，配置涂層物OSA的反應(yīng)水溶液，常溫25°C充分混勻，其中涂層物OSA濃度2mg/ml, NaCl O. 15mol/L,氰基硼氫化鈉O. lmg/ml,氨基化修飾的高分子材料置于反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度50 V，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)。第六步，20mg地塞米松磷酸鈉溶于200ml去離子水中，常溫25°C充分混勻，以O(shè). lmmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為4，得到涂層物DSP的反應(yīng)水溶液，其中涂層物DSP濃度O. lmg/ml, NaCl O. 15mol/L,氰基硼氫化鈉O. lmg/ml,將所得OSA涂層高分子材料置于DSP反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度50°C，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，得到DSP/0SA復(fù)合涂層。實(shí)施例3第一步，將O. 328克高錳酸鉀溶于144毫升去離子水中，緩慢加入95%濃硫酸20ml，使?jié)饬蛩崤c高錳酸鉀很混合均勻。第二步,在步驟一所得溶液中加入高分子材料,攪拌充分反應(yīng)8min,超聲攪拌充分反應(yīng)8min,溫度為25°C ;反應(yīng)之后采用去離子水對(duì)材料進(jìn)行清洗。第三步，經(jīng)步驟二預(yù)處理的高分子材料浸入O. 05wt%聚乙烯亞胺水溶液中，常溫25°C反應(yīng)30min，得到氨基化修飾的表面。第四步，按高碘酸鈉與海藻酸鈉單元摩爾比1:10，氧化處理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽濾、透析，-80°C冷凍干燥，得到多醛基海藻酸鈉，即涂層物OSA。氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)30小時(shí)，溫度為20。。。第五步，配置涂層物OSA的反應(yīng)水溶液，常溫25°C充分混勻，其中涂層物OSA濃度O. 05mg/ml, NaCl O. 35mol/L,氰基 硼氫化鈉O. 01mg/ml,氨基化修飾的高分子材料置于反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度60°C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)。第六步，40mg地塞米松磷酸鈉溶于200ml去離子水中，常溫20°C充分混勻，以O(shè). lmmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為5，得到涂層物DSP的反應(yīng)水溶液，其中涂層物DSP濃度O. 2mg/ml, NaCl O. 35mol/L,氰基硼氫化鈉O. 01mg/ml，將所得OSA涂層高分子材料置于DSP反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度60°C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，得到DSP/0SA復(fù)合涂層。實(shí)施例4第一步，將O. 328克高錳酸鉀溶于144毫升去離子水中，緩慢加入95%濃硫酸20ml，使?jié)饬蛩崤c高錳酸鉀很混合均勻。第二步，在步驟一所得溶液中加入高分子材料，機(jī)械攪拌充分反應(yīng)5min，溫度為250C ;反應(yīng)之后采用去離子水對(duì)材料進(jìn)行清洗。第三步，經(jīng)步驟二預(yù)處理的高分子材料浸入O. 005wt%聚乙烯亞胺水溶液中，常溫25°C反應(yīng)50min，得到氨基化修飾的表面。第四步，按高碘酸鈉與海藻酸鈉單元摩爾比2:10，氧化處理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽濾、透析，-80°C冷凍干燥，得到多醛基海藻酸鈉，即涂層物0SA。氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)35小時(shí)，溫度為25。。。第五步，配置涂層物OSA的反應(yīng)水溶液，常溫20°C充分混勻，其中涂層物OSA濃度O. 5mg/ml, NaCl O. 25mol/L,氰基硼氫化鈉O. 05mg/ml,氨基化修飾的高分子材料置于反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度30°C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)。第六步，80mg地塞米松磷酸鈉溶于200ml去離子水中，常溫20°C充分混勻，以O(shè). lmmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6，得到涂層物DSP的反應(yīng)水溶液，其中涂層物DSP濃度O. 4mg/ml, NaCl O. 25mol/L,氰基硼氫化鈉O. 05mg/ml，將所得OSA涂層高分子材料置于DSP反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度30°C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，得到DSP/0SA復(fù)合涂層。實(shí)施例5第一步，將O. 328克高錳酸鉀溶于144毫升去離子水中，緩慢加入95%濃硫酸20ml，使?jié)饬蛩崤c高錳酸鉀很混合均勻。第二步，在步驟一所得溶液中加入高分子材料，機(jī)械攪拌充分反應(yīng)5min，溫度為250C ;反應(yīng)之后采用去離子水對(duì)材料進(jìn)行清洗。第三步，經(jīng)步驟二預(yù)處理的高分子材料浸入O. 005wt%聚乙烯亞胺水溶液中，常溫25°C反應(yīng)50min，得到氨基化修飾的表面。第四步，按高碘酸鈉與海藻酸鈉單元摩爾比2:10，氧化處理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽濾、透析，-80°C冷凍干燥，得到多醛基海藻酸鈉，即涂層物0SA。氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)35小時(shí)，溫度為25。。。
第五步，配置涂層物OSA的反應(yīng)水溶液，常溫20°C充分混勻，其中涂層物OSA濃度lmg/ml, NaCl O. 25mol/L,氰基硼氫化鈉O. 05mg/ml,氨基化修飾的高分子材料置于反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度300C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)。第六步，IOOmg地塞米松磷酸鈉溶于200ml去離子水中，常溫20°C充分混勻，以O(shè). lmmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為6，得到涂層物DSP的反應(yīng)水溶液，其中涂層物DSP濃度O. 5mg/ml, NaCl O. 25mol/L,氰基硼氫化鈉O. 05mg/ml，將所得OSA涂層高分子材料置于DSP反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度30°C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，得到DSP/0SA復(fù)合涂層。實(shí)施例6第一步，將O. 328克高錳酸鉀溶于144毫升去離子水中，緩慢加入95%濃硫酸20ml，使?jié)饬蛩崤c高錳酸鉀很混合均勻。第三步，經(jīng)步驟二預(yù)處理的高分子材料浸入O. 5wt%聚乙烯亞胺水溶液中，常溫25°C反應(yīng)40min，得到氨基化修飾的表面。第四步，按高碘酸鈉與海藻酸鈉單元摩爾比2:10，氧化處理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽濾、透析，-80°C冷凍干燥，得到多醛基海藻酸鈉，即涂層物0SA。氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)30小時(shí)，溫度為25。。。第五步，配置涂層物OSA的反應(yīng)水溶液，常溫20°C充分混勻，其中涂層物OSA濃度lmg/ml, NaCl O. 55mol/L,氰基硼氫化鈉O. lmg/ml,氨基化修飾的高分子材料置于反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度600C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)。第六步，2mg地塞米松磷酸鈉溶于200ml去離子水中，常溫20°C充分混勻，以O(shè). lmmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為5，得到涂層物DSP的反應(yīng)水溶液，其中涂層物DSP濃度O. O lmg/ml, NaCl O. 55mol/L,氰基硼氫化鈉O. lmg/ml，將所得OSA涂層高分子材料置于DSP反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度60°C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)，得到DSP/0SA復(fù)合涂層。利用苯酌■-硫酸法(DuboisM, Gilles K A, Hamilton JK, et al. Colorimetricmethod for determination of sugars and related substances[J]. AnalyticalChemistry, 1956，28(3) :350-356.)，通過(guò)計(jì)算反應(yīng)前后海藻酸鈉(OSA)反應(yīng)液吸光度值變化，間接得到OSA的固定量，同時(shí)證明OSA固定確實(shí)，可見(jiàn)實(shí)施例中海藻酸鈉已經(jīng)成功固定。
權(quán)利要求
1.一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，按照下述步驟進(jìn)行 步驟(I )，將高分子材料浸泡在高錳酸鉀的硫酸溶液中，進(jìn)行酸化處理 步驟(2)，將經(jīng)過(guò)酸化處理的材料置于聚乙烯亞胺水溶液中，反應(yīng)以得到氨基化修飾的表面 步驟(3)，使用高碘酸或者高碘酸鈉氧化處理海藻酸鈉，使得海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸鈉 步驟(4)，配置涂層物多醛基氧化海藻酸鈉的反應(yīng)溶液，將氨基化修飾表面的材料置于反應(yīng)液中，通過(guò)終點(diǎn)固定法得到多醛基氧化海藻酸鈉涂層 所述多醛基氧化海藻酸鈉的反應(yīng)溶液為水溶液，其中涂層物多醛基氧化海藻酸鈉濃度為O. 05-2mg/mL, NaCl濃度為O. 15-0. 55mol/L，氰基硼氫化鈉濃度為O. 01-0. lmg/mL，反應(yīng)溫度為30°C—60°C，反應(yīng)時(shí)間至少2小時(shí) 步驟(5)，配制涂層物地塞米松磷酸鈉的反應(yīng)溶液，將附有多醛基氧化海藻酸鈉涂層的高分子材料置于反應(yīng)液中，通過(guò)空間物理纏繞和離子鍵固定法得到復(fù)合涂層 所述地塞米松磷酸鈉的反應(yīng)溶液為水溶液，其中涂層物地塞米松磷酸鈉濃度為O.01-0. 5mg/mL, NaCl 濃度為 O. 15-0. 55mol/L，氰基硼氫化鈉濃度為 O. 01-0. lmg/mL，調(diào)整反應(yīng)溶液的PH值為3. O — 6. O ;反應(yīng)溫度為30°C—60°C ;反應(yīng)時(shí)間至少2小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，在所述步驟(I)中，所述高分子材料可以選擇醫(yī)用等級(jí)的聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚酯、硅橡膠、尼龍、聚碳酸酯或者聚四氟乙烯；所述高錳酸鉀的硫酸溶液采利用如下方式進(jìn)行制備先將高錳酸鉀溶解在去離子水中混合均勻，然后緩慢向其中加入質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為95-98%的濃硫酸，攪拌混合至硫酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)達(dá)到為10%-70%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，在所述步驟(I)中，將高分子材料浸泡在高錳酸鉀的硫酸溶液中，進(jìn)行酸化處理，主要是為了改性材料的表面性質(zhì)，可以選擇酸處理時(shí)間為Imin-lOmin，常溫處理，溫度為20-250C ;在酸化處理過(guò)程中可采用機(jī)械或者超聲攪拌的方式加強(qiáng)反應(yīng)的強(qiáng)度，在酸化處理之后可使用去離子水對(duì)材料進(jìn)行清洗。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，在所述步驟(2)中，所述聚乙烯亞胺水溶液的質(zhì)量百分濃度為O. 005%-0. 5%，反應(yīng)時(shí)間為10min-60min，常溫處理，溫度為20— 25°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，在所述步驟(3)中，高碘酸或者高碘酸鈉與海藻酸鈉的重復(fù)單元的摩爾比為(I 一 3)10，氧化反應(yīng)在避光條件下攪拌反應(yīng)至少24小時(shí)，溫度為20— 25°C;采用乙二醇終止反應(yīng)，96wt%乙醇的水溶液進(jìn)行沉淀，沉淀后抽濾、透析，_80°C冷凍干燥，得到多醛基氧化海藻酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，在所述步驟(3)中，氧化反應(yīng)時(shí)間為24-40小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，在所述步驟(4)中，反應(yīng)溫度為40— 50°C，反應(yīng)時(shí)間為2— 6小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法，其特征在于，在所述步驟(5)中，在調(diào)整溶液pH值時(shí)，可采用O. lmmol/L的鹽酸水溶液；反應(yīng)溫度為40— 50°C，反應(yīng)時(shí)間為2— 6小時(shí)。
9.如權(quán)利要求I所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法在生物醫(yī)學(xué)材料中的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)合緩釋涂層具備抗凝和抗炎雙重活性，并可實(shí)現(xiàn)地塞米松磷酸鈉的緩釋。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法在生物醫(yī)學(xué)材料中的應(yīng)用，其特征在于，所述生物醫(yī)學(xué)材料是指體外循環(huán)管路、動(dòng)脈濾器、動(dòng)靜脈插管。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了地塞米松磷酸鈉復(fù)合緩釋涂層的制備方法及應(yīng)用，將高分子材料浸泡在高錳酸鉀的硫酸溶液中，酸化處理；然后置于聚乙烯亞胺溶液中，得到氨基化修飾的表面；使用高碘酸或者高碘酸鈉氧化處理海藻酸鈉，使海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸鈉，并將地塞米松磷酸鈉溶于去離子水中，最后將氨基化修飾表面的材料分別置于反應(yīng)液中，得到復(fù)合涂層。本發(fā)明的技術(shù)方案能以表面涂層方式在體外循環(huán)管道表面固定地塞米松磷酸鈉和海藻酸鈉，具備抗凝和抗炎雙重活性，體外藥物緩釋性能持久穩(wěn)定，在體外循環(huán)中既能短期替代靜脈肝素化，又能通過(guò)緩釋來(lái)減輕全身炎癥反應(yīng)，可以滿足心臟外科中短期手術(shù)的要求。
文檔編號(hào)A61L31/16GK102872484SQ201210392648
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月16日
發(fā)明者周秦, 高文卿, 于美麗, 段大為, 胡曉旻, 劉 東 申請(qǐng)人:天津市第三中心醫(yī)院