專利名稱：注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀的制作方法
技術領域：
本發明屬于制藥領域，具體地，本發明涉及一種注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀及其制備方法。
背景技術：
阿莫西林又名安莫西林或安默西林，化學名稱為(23，51 ，610-3，3-二甲基-6-[ (R)- (-)-2-氨基-2- (4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-I-氮雜 雙環[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式為C16H19N3O5S,是一種最常用的青霉素類廣譜P -內酰胺類抗生素，為一種白色粉末，半衰期約為61. 3分鐘。在酸性條件下穩定，胃腸道吸收率達90。阿莫西林殺菌作用強，穿透細胞壁的能力也強。是目前應用較為廣泛的口服青霉素之一，其制劑有膠囊、片劑、顆粒劑、分散片等等。臨床上用于治療扁桃體炎、喉炎、肺炎、慢性支氣管炎、泌尿系統感染、皮膚軟組織感染、化膿性胸膜炎、肝膽系統感染、敗血癥、傷寒、痢疾等。該品為抗菌譜藥物，其作用及應用均與氯芐青霉素相似，優點為血清蛋白結合率低，且血濃度比氨芐青霉素高兩倍以上。克拉維酸鉀化學名稱為(Z)-(2S，5R)-3_(2-羥亞乙基)-7_氧代-4-氧雜-I-氮雜雙環-3. 2. 0-庚烷-2-羧酸鉀，化學式268C8H8KN05。克拉維酸鉀僅有微弱的抗菌活性，但可與多數的P -內酰胺酶牢固結合，生成不可逆的結合物、它具有強力而廣譜的抑制P -內酰胺酶的作用，不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且對多種革蘭陰性菌所產生的酶也有作用，因此為一有效的￠-內酰胺酶抑制藥。克拉維酸與阿莫西林聯合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌、軍團菌、脆弱擬桿菌等微生物產生的￠-內酰胺酶對阿莫西林的破壞，因此對上述病原菌的產酶或不產酶株有效。還對不產3 -內酞胺酶的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等也有抗菌作用。

發明內容
本發明提供了一種注射用阿莫西林克拉維酸鉀，其包含阿莫西林、克拉維酸鉀以及pH值調節試劑。在進一步的實施方式中，所述阿莫西林與克拉維酸鉀的重量比為16飛1。優選的，所述阿莫西林與克拉維酸鉀的的重量比選自16 :1、14 :1、8 :1、7 1和5 :1。在進一步的實施方式中，所述pH值調節試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉以及其混合物。在進一步的實施方式中，所述pH值調節劑的數量使得在加水配制為100 mg/ml溶液時，溶液的PH值在6. 5-7. 0之間。在進一步的實施方式中，所述注射用阿莫西林克拉維酸鉀中各個成分的粒徑在25-100 iim 之間。
本發明還提供了上述注射用阿莫西林克拉維酸鉀的制備方法，包括以下步驟
(1)在潔凈度級別至少百級的區域中，采用三維運動混合機將阿莫西林、克拉維酸鉀pH值調節試劑以相應的重量比例混合，混合時間為至少60min，混合時環境溫度控制在200C 22°C，相對濕度控制在70%以下，得到混合中間體；
(2)對西林瓶、丁基膠塞和鋁塑蓋進行清洗和滅菌，然后進行干燥；
(3)將所述中間體在潔凈度至少百級的區域中分裝到上述無菌西林瓶中，裝量誤差控制在±3%之內，環境溫度控制在20-22%，相對濕度控制在45-60%，使用軋蓋機軋上無菌鋁塑蓋。
在進一步的實施方式中，其中步驟(I)中所述相對濕度控制在40%_60%。在進一步的實施方式中，其中步驟(I)中所述區域的潔凈度級別為無菌萬級和局部百級。在進一步的實施方式中，其中步驟(3)中所述西林瓶的清洗和滅菌包括整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗，置入隧道烘箱中350°C滅菌5分鐘。在進一步的實施方式中，其中步驟(2)所述丁基膠塞的清洗和滅菌包括先進行超聲波清洗，在121°C下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，之后在120°C下干燥2小時。在進一步的實施方式中，其中步驟(2)所述鋁塑蓋的消毒為在100°C下滅菌I. 5小時。
實施例實施例I :阿莫西林克拉維酸鉀(16 1)的制備
(I)無菌混合
在潔凈度級別局部百級的區域中，采用三維運動混合機將無菌阿莫西林和克拉維酸鉀以質量比16 1的比例混合，加入pH值調節劑，混合時間為60min，混合時環境溫度控制在200C 22°C，濕度控制在40%飛0%，得到無菌阿莫西林克拉維酸鉀(16 1)中間體。(2)西林瓶、丁基膠塞、鋁塑蓋的清洗及滅菌
整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗。沖洗后，每10個瓶的可見異物項目，平均毛點數應< I個且無色點。將西林瓶置入隧道烘箱中350°C滅菌5分鐘。得到滅菌的西林瓶。此時每10個瓶的可見異物項目，平均毛點數應< I個且無色點，水分< 0. 008%，無菌應符合要求。丁基膠塞進行超聲波清洗。清洗后的膠塞每20個的可見異物項目，平均毛點數應
<I個，無色點。之后在121°C下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，在120°C下干燥2小時。得到滅菌的丁基膠塞。此時的膠塞每20個的可見異物項目，平均毛點數應< I個，無色點，水分< 0. 008%，無菌應符合要求。鋁塑蓋在100°C下滅菌I. 5小時，得到無菌鋁塑蓋。(3)分裝
將無菌阿莫西林克拉維酸鉀(16 1)中間體在局部百級的區域中分裝到上述無菌西林瓶中，裝量誤差控制在土 3%之內，環境溫度控制在20-22%，濕度控制在45-60%，使用軋蓋機軋上無菌鋁塑蓋。對產品進行燈檢，可見異物項，(2. Og,每瓶< 6個，> 2. Og,每瓶< 8個，軋蓋緊密度應符合“三指法”檢查要求。實施例2 :阿莫西林克拉維酸鉀(8 1)的制備
(I)無菌混合
在潔凈度級別局部百級的區域中，采用三維運動混合機將無菌阿莫西林和克拉維酸鉀以質量比8 :1的比例混合，加入pH值調節劑，混合時間為60min，混合時環境溫度控制在200C 22°C，濕度控制在40%飛0%，得到無菌阿莫西林克拉維酸鉀(8 1)中間體。(2)西林瓶、丁基膠塞、鋁塑蓋的清洗及滅菌
整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗。沖洗后，每10個瓶的可見異物項目，平均毛點數應< I個且無色點。將西林瓶置入隧道烘箱中350°C滅菌5分 鐘。得到滅菌的西林瓶。此時每10個瓶的可見異物項目，平均毛點數應< I個且無色點，水分< 0. 008%，無菌應符合要求。丁基膠塞進行超聲波清洗。清洗后的膠塞每20個的可見異物項目，平均毛點數應
<I個，無色點。之后在121°C下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，在120°C下干燥2小時。得到滅菌的丁基膠塞。此時的膠塞每20個的可見異物項目，平均毛點數應< I個，無色點，水分< 0. 008%，無菌應符合要求。鋁塑蓋在100°C下滅菌I. 5小時，得到無菌鋁塑蓋。(3)分裝
將無菌阿莫西林克拉維酸鉀(8 1)中間體在局部百級的區域中分裝到上述無菌西林瓶中，裝量誤差控制在土 3%之內，環境溫度控制在20-22%，濕度控制在45-60%，使用軋蓋機軋上無菌鋁塑蓋。對產品進行燈檢，可見異物項，(2. 0g，每瓶< 6個，^ 2. 0g，每瓶< 8個，軋蓋緊密度應符合“三指法”檢查要求。表I操作環境情況一覽表
WWmmI換氣次數I溫度 I相
十萬級_n彡20次/小時18 24°C 45 65%
萬級n彡30次/小時18 45 651^
百級I斷面風速5 0. 4m/s|20 22°c|45 501^
注塵埃粒子數、或微生物數按GMP要求
權利要求
1.一種注射用阿莫西林克拉維酸鉀，其包含阿莫西林、克拉維酸鉀以及PH值調節試劑。
2.根據權利要求I的注射用阿莫西林克拉維酸鉀，其中所述阿莫西林與克拉維酸鉀的重量比為16飛1 ;優選的，所述阿莫西林與克拉維酸鉀的的重量比選自16 1,14 :1、8 :1、7 :1 和 5 :1。
3.根據權利要求I的注射用阿莫西林克拉維酸鉀，其中所述pH值調節試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉以及其混合物。
4.根據權利要求I的注射用阿莫西林克拉維酸鉀，其中所述pH值調節劑的數量使得在加水配制為100 mg/ml溶液時，溶液的pH值在6. 5-7. 0之間。
5.根據權利要求I的注射用阿莫西林克拉維酸鉀，所述注射用阿莫西林克拉維酸鉀中各個成分的粒徑在25-100 ii m之間。
6.根據權利要求I的注射用阿莫西林克拉維酸鉀的制備方法，包括以下步驟 (1)在潔凈度級別至少百級的區域中，采用三維運動混合機將阿莫西林、克拉維酸鉀和PH值調節試劑以相應的重量比例混合，混合時間為至少60min，混合時環境溫度控制在200C 22°C，相對濕度控制在70%以下，得到混合中間體； (2)對西林瓶、丁基膠塞和鋁塑蓋進行清洗和滅菌，然后進行干燥； (3)將所述中間體在潔凈度至少百級的區域中分裝到上述無菌西林瓶中，裝量誤差控制在±3%之內，環境溫度控制在20-22%，相對濕度控制在45-60%，使用軋蓋機軋上無菌鋁塑蓋。
7.根據權利要求6的方法，其中步驟(I)中所述相對濕度控制在40%-60%。
8.根據權利要求6的方法，其中步驟(I)中所述區域的潔凈度級別為無菌萬級和局部百級。
9.根據權利要求6的方法，，其中步驟(2)中所述西林瓶的清洗和滅菌包括整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗，置入隧道烘箱中350°C滅菌5分鐘。
10.根據權利要求6的方法，其中步驟(2)所述丁基膠塞的清洗和滅菌包括先進行超聲波清洗，在121°C下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，之后在120°C下干燥2小時，所述鋁塑蓋的消毒為在100°C下滅菌I. 5小時。
全文摘要
本發明提供了一種注射用阿莫西林克拉維酸鉀，其包含阿莫西林、克拉維酸鉀以及pH值調節試劑，所述pH值調節劑的數量使得在加水配制為100mg/ml溶液時，溶液的pH值在6.5-7.0之間，所述阿莫西林與克拉維酸鉀的重量比為16~51，其中各個成分的粒徑在25-100μm之間。本發明還提供了上述注射用阿莫西林克拉維酸鉀的制備方法。
文檔編號A61K31/424GK102949390SQ20121044680
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月11日 優先權日2012年11月11日
發明者趙彩雯, 郭順, 李曉東 申請人:蘇州二葉制藥有限公司